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微小環境変動に対する細胞応答に着目した治癒をめざした抗腫瘍療法

研究課題

研究課題/領域番号 19H05655
研究種目

基盤研究(S)

配分区分補助金
審査区分 大区分I
研究機関京都大学

研究代表者

石川 冬木  京都大学, 生命科学研究科, 名誉教授 (30184493)

研究分担者 若林 雄一  千葉県がんセンター(研究所), がんゲノムセンター 実験動物研究部, 部長 (40303119)
岡本 康司  帝京大学, 先端総合研究機構, 教授 (80342913)
研究期間 (年度) 2019-06-26 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
166,530千円 (直接経費: 128,100千円、間接経費: 38,430千円)
2022年度: 34,320千円 (直接経費: 26,400千円、間接経費: 7,920千円)
2021年度: 39,260千円 (直接経費: 30,200千円、間接経費: 9,060千円)
2020年度: 39,260千円 (直接経費: 30,200千円、間接経費: 9,060千円)
2019年度: 53,690千円 (直接経費: 41,300千円、間接経費: 12,390千円)
キーワードストレス / 獲得耐性 / 転写 / 翻訳 / RACK1 / HIRA / 弱いストレス / 蛋白質恒常性 / がん細胞悪性化 / ストレス反応 / 腫瘍悪性化 / ストレス応答 / 遺伝子発現 / 蛋白質翻訳 / 発がん実験 / 抗腫瘍薬
研究開始時の研究の概要

分子標的薬は特異性が高く適応例にはきわめて有効な薬剤として高く評価されているが、進行例では薬剤抵抗性が出現し根治は困難である。本研究は、腫瘍細胞は正常組織細胞と異なり、宿主ホメオスターシスの恩恵を受けず、常に変動する微小環境下にあって持続したストレスを受けながらも生存していることに着目し、そのストレス抵抗性を分子レベルで阻害することで腫瘍細胞に特異的かつ治癒をめざした新しい治療戦略を確立することを目的とする。このような新しい戦略にもとづく抗腫瘍薬剤は、ドライバー変異の種類・有無とは関係なく多くのがんに有効で、薬剤耐性が生じる確率も低いものと期待される。

研究成果の概要

腫瘍細胞は非致死的ではあるものの常なる環境変化を経験しつつ、episodicに起こる強い低酸素・低栄養状態や抗がん治療などの致死的なストレスに曝されている。本研究は、がん組織が環境変化による弱いストレスが獲得耐性を介して治療抵抗性などの強いストレスに対する耐性を誘導している可能性を検討するものである。我々は、分裂酵母において獲得耐性誘導に必要な遺伝子として同定したRACK1が、哺乳類細胞において引き続いて負荷した強いストレス負荷後のバルクな翻訳反応の再開を早める効果をもち、このことが獲得耐性誘導に必要であることを明らかにした。今後、このRACK1経路を介した新規がん治療薬の開発が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

医学領域において心臓や脳における先行する軽微な虚血が後続する重篤な虚血による梗塞を軽減させることが長らく知られており(コンディショニング)、虚血性疾患の治療に応用されてきたが、その分子基盤は不明なままであった。本研究は、この生体反応を獲得耐性として理解し、その発現に必要な蛋白質を同定した上で、悪性腫瘍の治療に役立てようとするものであり独創性が高い。これまでのがん治療はがん細胞殺細胞効果を介するものがほとんどであり正常細胞に対する毒性を免れることが難しかった。本研究が完成すれば、がん組織はなぜ宿主や治療による腫瘍抑制作用に抵抗し、患者を死に至らせるのかを理解する重要な視点が得られると期待される。

評価記号
事後評価所見 (区分)

A-: 研究領域の設定目的に照らして、概ね期待どおりの成果があったが、一部に遅れが認められた

評価記号
中間評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの進展が認められる

報告書

(8件)
  • 2024 事後評価(所見) ( PDF )
  • 2023 研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 研究概要(中間評価) ( PDF )   中間評価(所見) ( PDF )
  • 2020 実績報告書
  • 2019 研究概要(採択時) ( PDF )   審査結果の所見 ( PDF )   実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 3件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 6件、 招待講演 7件)

  • [雑誌論文] Chromosome instability induced by a single defined sister chromatid fusion2020

    • 著者名/発表者名
      Kagaya Katsushi、Noma-Takayasu Naoto、Yamamoto Io、Tashiro Sanki、Ishikawa Fuyuki、Hayashi Makoto T
    • 雑誌名

      Life Science Alliance

      巻: 3 号: 12 ページ: e202000911-e202000911

    • DOI

      10.26508/lsa.202000911

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pak1 maintains epidermal stem cells by regulating Langerhans cells and is required for skin carcinogenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Okumura K,Saito M, Yoshizawa Y, Ito Y, Isogai E, Araki K, Wakabayashi Y
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: - 号: 24 ページ: 4756-4769

    • DOI

      10.1038/s41388-020-1323-3

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] CENP-50 is required for papilloma development in the two-stage skin carcinogenesis model.2020

    • 著者名/発表者名
      2.Saito M, Kagawa N, Okumura K, Munakata H, Isogai E, Fukagawa T, Wakabayashi Y.
    • 雑誌名

      Cancer Science.

      巻: 111 号: 8 ページ: 2850-2860

    • DOI

      10.1111/cas.14533

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A Polymorphic Variant in p19Arf Confers Resistance to Chemically Induced Skin Tumors by Activating the p53 Pathway2019

    • 著者名/発表者名
      Saito M, Okumura K, Isogai E, Araki K, Tanikawa C, Matsuda K, Kamijo T, Kominami R, Wakabayashi Y.
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: in press 号: 7 ページ: 30032-6

    • DOI

      10.1016/j.jid.2018.12.027

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 刻々変化する腫瘍環境を標的とした抗腫瘍療法2020

    • 著者名/発表者名
      石川冬木
    • 学会等名
      JSCO/ JCA/JSMO Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] How to cure cancer2020

    • 著者名/発表者名
      石川冬木
    • 学会等名
      NTU-KU-UT mini virtual symposium on Cancer Biology & Medicine
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] How to cure cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Fuyuki Ishikawa
    • 学会等名
      NTU-KU-UT mini virtual symposium on Cancer Biology & Medicine
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Targeting Ever-changing Niches2020

    • 著者名/発表者名
      Fuyuki Ishikawa
    • 学会等名
      第58回日本癌治療学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Cureを得るためには2020

    • 著者名/発表者名
      石川冬木
    • 学会等名
      第1回日本癌学会若手の会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Power of Environmental Fluctuation2019

    • 著者名/発表者名
      Fuyuki Ishikawa
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会(石川冬木学術総会長)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Power of Environmental Fluctuation2019

    • 著者名/発表者名
      Fuyuki Ishikawa
    • 学会等名
      Amgen Scholars Asia Symposium
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2019-06-27   更新日: 2025-02-04  

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