炎症性骨破壊に関与する病原性破骨細胞の同定とその制御による新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19H05657
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 大区分I
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 石井 優 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 教授 (10324758)
• 研究分担者: 蛯名 耕介 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (70612076)
• 研究期間 (年度): 2019-06-26 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 199,810千円 (直接経費: 153,700千円、間接経費: 46,110千円); 2023年度: 39,260千円 (直接経費: 30,200千円、間接経費: 9,060千円); 2022年度: 40,300千円 (直接経費: 31,000千円、間接経費: 9,300千円); 2021年度: 40,300千円 (直接経費: 31,000千円、間接経費: 9,300千円); 2020年度: 40,300千円 (直接経費: 31,000千円、間接経費: 9,300千円); 2019年度: 39,650千円 (直接経費: 30,500千円、間接経費: 9,150千円)
• キーワード: 破骨細胞 / 医療・福祉 / 関節炎

研究開始時の研究の概要

破骨細胞の定義は「骨を壊す細胞」である。教科書的には、この細胞には「良い働き」と「悪い働き」があり、良い働きとしては、これが古い骨を吸収することで骨芽細胞による骨新生を促し、恒常的なリモデリングが維持されることが挙げられ、一方で関節リウマチなどではこの細胞が働きすぎることで骨が破壊されるという悪い働きがあるとされてきた。しかし、本研究者は両者が顕著に異なることに気がつき、より本質的に異なるものではないかという仮説を立てた。本研究ではこの仮説の下に、「悪玉」破骨細胞のみを特異的に同定し、これを徹底的に抑制する新しい治療法開発を行う。

研究実績の概要

本研究では独自に開発した生体イメージング系やシングルセル解析を駆使して、関節炎局所では通常の骨代謝を維持する破骨細胞ではない異常な破骨細胞が形成されていることを発見し、さらにこの異常な破骨細胞の前駆体のマクロファージであるAtoMやこれを誘導しうる別のマクロファージAM1などの同定に成功した。AtoMの誘導には転写因子FoxM1が重要であることも示し、またヒト検体を用いた解析でヒトAtoMの同定にも成功した。さらにはAtoM細胞の培養系を確立し機能評価を行い、予備的に発見しているAtoM特異的マーカー分子に注目し、AtoM欠損モデルの作出を行い、これらの解析を通してAtoMによる異常な骨破壊機序の役割について解明した。また一方で、AtoM細胞が関節腔内で分化・増殖する機構について解明し、関節内にAtoMとは異なる別の種類のマクロファージがAtoMの増殖を助けるほか、血管新生など組織リモデリングを促すことが分かった。またこのマクロファージが分泌する因子がAtoM内にFoxM1の発現を誘導することも分かり、AtoMに加えてこの新規マクロファージの創薬ターゲットとしての有効性・妥当性について検証を行った。
破骨細胞は一種類ではなく、正常の骨代謝を担う「善玉」と病的骨破壊を起こす「悪玉」が存在することが明らかになったことで、「悪玉」だけを選択的かつ強力に抑制する治療の開発につながり、その社会的意義は大きい。また病理組織における特徴的な病原性マクロファージの同定は、組織におけるマクロファージの多様性の解明につながり、関節腔以外にも肺や肝臓など多くの組織・臓器における多様な病原性マクロファージの同定につながる学術的意義がもたらされた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

評価記号

中間評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの進展が認められる

研究成果

• [国際共同研究] The University of Bonn(ドイツ)
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)
• [雑誌論文] Periportal macrophages protect against commensal-driven liver inflammation (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Yu, Ishii Masaru, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 未定 号: 8013 ページ: 901-909
  • DOI: 10.1038/s41586-024-07372-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell transcriptomics of human cholesteatoma identifies an activin A-producing osteoclastogenic fibroblast subset inducing bone destruction (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Kotaro、Kikuta Junichi、Ohta Yumi、Uchida Yutaka、Miyamoto Yu、Morimoto Akito、Yari Shinya、Sato Takashi、Kamakura Takefumi、Oshima Kazuo、Imai Ryusuke、Liu Yu-Chen、Okuzaki Daisuke、Hara Tetsuya、Motooka Daisuke、Emoto Noriaki、Inohara Hidenori、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 4417-4417
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40094-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] JAK inhibition ameliorates bone destruction by simultaneously targeting mature osteoclasts and their precursors (2023)
  • 著者名/発表者名: Yari et al.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 43 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1186/s41232-023-00268-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo induction of activin A-producing alveolar macrophages supports the progression of lung cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Seiji、Matsui Takahiro、Kimura Kenji、Funaki Soichiro、Miyamoto Yu、Uchida Yutaka、Sudo Takao、Kikuta Junichi、Hara Tetsuya、Motooka Daisuke、Liu Yu-Chen、Okuzaki Daisuke、Morii Eiichi、Emoto Noriaki、Shintani Yasushi、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 143-143
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35701-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoblast-derived vesicles induce a switch from bone-formation to bone-resorption in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Uenaka Maki、Yamashita Erika、Kikuta Junichi、Morimoto Akito、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Furuya Masayuki、Hasegawa Tetsuo、Tsukazaki Hiroyuki、Sudo Takao、Nishikawa Keizo、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Kosaka Nobuyoshi、Sugihara Fuminori、Boettger Thomas、Braun Thomas、Ochiya Takahiro、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 1066-1066
  • DOI: 10.1038/s41467-022-28673-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteoclasts adapt to physioxia perturbation through DNA demethylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Keizo、Seno Shigeto、Yoshihara Toshitada、Narazaki Ayako、Sugiura Yuki、Shimizu Reito、Kikuta Junichi、Sakaguchi Reiko、Suzuki Norio、Takeda Norihiko、Semba Hiroaki、Yamamoto Masamichi、et al
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 22 号: 12 ページ: 53035-53035
  • DOI: 10.15252/embr.202153035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SLPI is a critical mediator that controls PTH-induced bone formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Akito、Kikuta Junichi、Nishikawa Keizo、Sudo Takao、Uenaka Maki、Furuya Masayuki、Hasegawa Tetsuo、Hashimoto Kunihiko、Tsukazaki Hiroyuki、Seno Shigeto、Nakamura Akira、Okuzaki Daisuke、Sugihara Fuminori、Ninomiya Akinori、Yoshimura Takeshi、Takao-Kawabata Ryoko、Matsuda Hideo、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 2136-2136
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22402-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Group 2 innate lymphoid cells support hematopoietic recovery under stress conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Sudo Takao、Motomura Yasutaka、Okuzaki Daisuke、Hasegawa Tetsuo、Yokota Takafumi、Kikuta Junichi、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Matsui Takahiro、Motooka Daisuke、Yoshizawa Ryosuke、Nagasawa Takashi、Kanakura Yuzuru、Moro Kazuyo、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 5 ページ: 20200817-20200817
  • DOI: 10.1084/jem.20200817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of an intravital imaging system for the synovial tissue reveals the dynamics of CTLA-4 Ig in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Tetsuo、Kikuta Junichi、Sudo Takao、Yamashita Erika、Seno Shigeto、Takeuchi Tsutomu、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13480-13480
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70488-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nonlinear Optics with Near-Infrared Excitation Enable Real-Time Quantitative Diagnosis of Human Cervical Cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsui Takahiro、Tamoto Ryo、Iwasa Akio、Mimura Masafumi、Taniguchi Seiji、Hasegawa Tetsuo、Sudo Takao、Mizuno Hiroki、Kikuta Junichi、Onoyama Ichiro、Okugawa Kaoru、Shiomi Mayu、Matsuzaki Shinya、Morii Eiichi、Kimura Tadashi、Kato Kiyoko、Kiyota Yasujiro、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 17 ページ: 3745-3754
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-0348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo dynamic analysis of BMP-2-induced ectopic bone formation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto K, Kaito T, Furuya M, Seno S, Okuzaki D, Kikuta J, Tsukazaki H, Matsuda H, Yoshikawa H, Ishii M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 4751-4751
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61825-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a novel arthritis-associated osteoclast precursor macrophage regulated by FoxM1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Kikuta J, Sudo T, Matsuura Y, Matsui T, Simmons S, Ebina K, Hirao M, Okuzaki D, Yoshida Y, Hirao A, Kalinichenko VV, Yamaoka K, Takeuchi T, Ishii M.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 20 号: 12 ページ: 1631-1643
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0526-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High-endothelial Cell-Derived S1P Regulates Dendritic Cell Localization and Vascular Integrity in the Lymph Node (2019)
  • 著者名/発表者名: Simmons S, Sasaki N, Umemoto E, Uchida Y, Fukuhara S, Kitazawa Y, Okudaira M, Inoue A, Tohya K, Aoi K, Aoki J, Mochizuki N, Matsuno K, Takeda K, Miyasaka M, Ishii M.
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.41239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Intravital Imaging-Based Single Cell Transcriptomics Identifies a Novel Macrophage Subset in the Liver (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: The second international school on advanced immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel imaging-based methods for validating immunopharmacology on rheumatic diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: 19th World Congress of basic and clinical pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intravital Imaging of live bone cells in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: The 49th International Musculoskeletal Biology Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Arthritic osteoclastogenic macrophages (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Function of ILC2 in bone marrow (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: VIB-conference on Type 2 Immunity in Homeostasis and Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intravital imaging dissecting pathogenic macrophages in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: Cambridge Immunology Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamics of immune cell migration and interaction visualized by intravital microscopy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: Annual Congress of European Calcified Tissue Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamics of immune cell migration and interaction visualized by intravital microscopy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: 14th World Congress of Inflammation
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 大阪大学医学系研究科生命機能研究科免疫細胞生物学 ホーム
  • URL: http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/
• [備考] 大阪大学医学系研究科生命機能研究科免疫細胞生物学
  • URL: http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/
• [備考] 大阪大学医学系研究科／生命機能研究科免疫細胞生物学 ホーム
  • URL: http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/