| 研究課題/領域番号 |
19H05659
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(S)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 審査区分 |
大区分I
|
|---|
| 研究機関 | 東京工業大学 |
|---|
研究代表者 |
野田 昌晴 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 特任教授 (60172798)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-06-26 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
182,650千円 (直接経費: 140,500千円、間接経費: 42,150千円)
2023年度: 38,090千円 (直接経費: 29,300千円、間接経費: 8,790千円)
2022年度: 33,020千円 (直接経費: 25,400千円、間接経費: 7,620千円)
2021年度: 33,020千円 (直接経費: 25,400千円、間接経費: 7,620千円)
2020年度: 33,020千円 (直接経費: 25,400千円、間接経費: 7,620千円)
2019年度: 45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円)
|
|---|
| キーワード | 高血圧 / 塩分摂取 / アンジオテンシンⅠⅠ / Naxチャンネル / レプチン / アルドステロン / 血圧上昇因子 / 脳室周囲器官 / 交感神経制御中枢 / アンジオテンシンII |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
申請者らは、長年謎であった食塩感受性高血圧発症の脳内機構を最近世界に先駆けて明らかにした。食塩の摂り過ぎ以外にも肥満やストレスによって高血圧が発症することは良く知られている。本研究では、肥満やストレスによって血中濃度が上昇するレプチン、アンジオテンシンII、アルドステロンの３つの高血圧誘導因子について、脳内における受容とシグナル伝達経路を明らかにする。さらに、それぞれの経路について、体液Na+濃度増加に起因する血圧上昇との情報統合機構を解明することによって、血圧制御の脳内機構の全体像を明らかにする。
|
| 研究実績の概要 |
I. Ang IIおよびNa+の相互作用機構の解明: これまでに、sCVOsに存在するAng IIの受容体 (AT1a)陽性ニューロンが血圧上昇を誘導することを明らかにしている。 Ang IIシグナルは sCVOsであるSFOおよびOVLTの両方において受容されており、Ang IIのシグナルとOVLTで感知されるNa+シグナルは相加的な昇圧作用を示す。現在、遺伝子改変マウスを用いて、血圧制御中枢において蛍光カルシウムインジケーターGcaMP6fを発現させることに成功している。
II. レプチンによる血圧上昇機構: レプチンは脂肪細胞が分泌するペプチドホルモンで、肥満状態では血中濃度が上昇している。レプチンの脳への作用が肥満高血圧の原因になると考えられているが、詳細はよくわかっていない。正常マウスの腹腔内にレプチンを投与したところ、遅発性の血圧上昇が確認された。また、脳室内へのレプチン投与によって、最後野(AP)および孤束核(NTS)においてSTAT3やc-Fosの発現が上昇したことから、これらの神経核がレプチンの受容部位である可能性が高い。
III. 脳内における Ang II産生機構および受容体発現機構の解明: 血中Ang IIと同様に、脳内でもAng IIが神経伝達物質として産生され機能していると考えられているが、その詳細な発現部位は分かっていない。これまでに、正常マウスの脳内において特定の細胞種がangiotensinogenを産生していることを示唆する実験結果を得ている。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
血圧制御において体液Na+濃度上昇は重要である。脳幹のコレシストキニン(CCK)産生ニューロンが水分摂取および塩分摂取に応答して、体液状態が変化する前に一過性に、それぞれの摂取を抑制する働きをしていることを明らかにした。また、水分摂取と塩分摂取を制御するCCKニューロンは異なる集団であり、異なる神経核に連絡し下流神経核において、どちらもGABAニューロンの活性化を通して摂取抑制に関与していることを明らかにした。
これまでに、ストレスや肥満時に血中濃度が上昇するAng IIとレプチンが、脳内で受容されている部位とともに、それらのシグナルが運ばれている神経核が判明し、次第に詳細な情報伝達経路が明らかになってきた。様々な昇圧因子によって活性化される神経回路が明らかになったことから、それらの情報がどこでどのように統合されるのか検討する。
|
| 今後の研究の推進方策 |
I. Ang IIおよびNa+の相互作用機構の解明: sCVOsにはAng IIの受容体であるAT1aを発現する神経細胞が存在し、これらは血圧制御中枢として知られる室傍核(PVN)に連絡していた。今後、PVNの神経細胞選択的に蛍光カルシウムインジケーターを発現させ、GRINレンズを装着した小型蛍光顕微鏡を用いて、単一細胞レベルでPVNの神経細胞の活動を観察することによって、Ang IIシグナルおよびNa+シグナルがPVNの神経細胞で統合される仕組みを解析する。
II. 脳内におけるAng II産生機構の解明: 遺伝子改変マウスを組み合わせて用いることにより、Ang IIの前駆体であるAngiotensinogenの産生を様々な細胞で欠損させる。これらのマウスにおいて血圧、水分摂取および塩分摂取における異常を解析することによって、脳内Ang II産生の役割について検討する。
III. sCVOsにおける免疫細胞を介した血圧制御機構の解明: 脳内における炎症が本態性高血圧症の原因であることが示唆され始めた。そこで、高血圧誘導時におけるsCVOsの脳内免疫細胞(ミクログリア)の動態を解析する。また、ウイルスベクターを用いて脳領域選択的な免疫細胞の人為的活性化を試みる。これらの解析によって、sCVOsの免疫細胞が血圧制御に関与していることを証明する。
|
| 評価記号 |
中間評価所見 (区分)
A-: 研究領域の設定目的に照らして、概ね期待どおりの進展が認められるが、一部に遅れが認められる
|
