齲蝕原性細菌感染に起因する脳出血・認知症の病態解明と革新的新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19J00106
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 齊藤 聡 大阪大学, 歯学研究科, 特別研究員(SPD) (40732996)
• 研究期間 (年度): 2019-04-25 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: cnm / 微小出血 / 脳卒中 / 齲蝕 / 認知症

研究開始時の研究の概要

脳出血は, 高血圧と関わりが深い1型脳小血管病と, アルツハイマー病・脳アミロイド血管症に起因する2型脳小血管病に共通する病態である. 齲蝕と脳卒中, 認知症との関係は以前から報告されてきたが, その機序についてはこれまで不明な点が多かった. 近年, 一部の齲蝕原性細菌のみが発現する, コラーゲン結合能を有するCnm蛋白の存在が明らかとなり, Cnm陽性S. mutans保菌者では, 脳微小出血が高頻度に認められることが明らかになった. そこで本研究では, このCnm陽性S. mutansと脳出血発症との関連について, 特にその病態メカニズムの解析を中心に検討する.

研究実績の概要

脳微小出血は、頭部MRI-T2star強調画像において小さな円形の低信号域として描出され、脳卒中や認知症と関連する。Streptococcus mutansは、う蝕の主要な原因菌であるが、コラーゲン結合タンパク質であるCnmを発現するcnm遺伝子をもつStreptococcus mutans （cnm陽性Streptococcus mutans） を口腔内に保有する症例においては、脳微小出血の有病率が有意に高いことが報告されている。本研究では、cnm陽性S.mutansと脳微小出血の発症との関係について、後方視的、縦断的に解析した。脳卒中症例3782名のうちcnm陽性S. mutansの保有の有無を調査した404名を同定し、その中からT2star強調画像を含む3tesla頭部MRIを180日以上の間隔を空けて2回以上施行されている症例を対象とした。cnm陽性S.mutansを保有する症例 (cnm陽性群) と保有しない症例 (cnm陰性群) で、Quasi-Poisson Regressionモデルを使用して、脳微小出血の新規発症率を比較した。対象となった111人中、21人がcnm陽性群であり、90人がcnm陰性群だった。血圧や抗血栓薬の内服の有無等の背景は2群間で概ね同等であったが、脳微小出血の新規発症率は、cnm陽性群で、特に深部領域で有意に高かった。年齢、性別、高血圧、腎機能障害を調整因子として、多変量解析を行っても、cnm陽性群の脳微小出血新規発症率は有意に高値であった。本研究から、cnm陽性S.mutansを口腔内に保有することが、特に深部領域での脳微小出血の発症と密接に関係していることが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Southampton(英国)
• [国際共同研究] University of Southampton(英国)
• [雑誌論文] Drug Repositioning for Alzheimer’s Disease: Finding Hidden Clues in Old Drugs (2020)
  • 著者名/発表者名: Ihara Masafumi、Saito Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 74 号: 4 ページ: 1013-1028
  • DOI: 10.3233/jad-200049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postprandial cerebral infarction resolved by extracranial-intracranial bypass surgery (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikenouchi Hajime、Yoshimoto Takeshi、Hamano Eika、Saito Satoshi、Fukuma Kazuki、Washida Kazuo、Hattori Yorito、Kataoka Hiroharu、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 21 ページ: 100283-100283
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2020.100283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral carriage of Streptococcus mutans harboring the cnm gene is related to an increased incidence of cerebral microbleeds (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosoki S, Saito S, Tonomura S, Ishiyama H, Yoshimoto T, Ikeda S, Ikenouchi H, Yamamoto Y, Hattori Y, Miwa K, Friedland RP, Carare RO, Nakahara J, Suzuki N, Koga M, Toyoda K, Nomura R, Nakano K, Takegami M, Ihara M.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 51 号: 12 ページ: 3632-3639
  • DOI: 10.1161/strokeaha.120.029607
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Various head rotations for ultrasonographic diagnosis of bilateral bow hunter’s syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimihira Luna、Yoshimoto Takeshi、Saito Satoshi、Hattori Yorito、Fukuma Kazuki、Washida Kazuo、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: Acta Neurologica Belgica 巻: 120 号: 4 ページ: 1003-1005
  • DOI: 10.1007/s13760-020-01377-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Demonstrating a reduced capacity for removal of fluid from cerebral white matter and hypoxia in areas of white matter hyperintensity associated with age and dementia (2020)
  • 著者名/発表者名: MacGregor Sharp Matthew、Saito Satoshi (Co-first author)、Keable Abby、Gatherer Maureen、Aldea Roxana、Agarwal Nivedita、Simpson Julie E.、Wharton Stephen B.、Weller Roy O.、Carare Roxana O.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 131-131
  • DOI: 10.1186/s40478-020-01009-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence and Atypical Clinical Characteristics of NOTCH3 Mutations Among Patients Admitted for Acute Lacunar Infarctions (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada Takashi、Washida Kazuo、Irie Kenichi、Saito Satoshi、Noguchi Michio、Tomita Tsutomu、Koga Masatoshi、Toyoda Kazunori、Okazaki Shuhei、Koizumi Takashi、Mizuta Ikuko、Mizuno Toshiki、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 12 ページ: 130-130
  • DOI: 10.3389/fnagi.2020.00130
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebral Amyloid Angiopathy Presenting as Massive Subarachnoid Haemorrhage: A Case Study and Review of Literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Satoshi、Ikeda Yoshihiko、Ando Daisuke、Carare Roxana Octavia、Ishibashi-Ueda Hatsue、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 12 ページ: 538456-538456
  • DOI: 10.3389/fnagi.2020.538456
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial: Intramural Vascular Cells: Key Therapeutic Targets for Vascular Cognitive Impairment (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Satoshi、McLaurin JoAnne、Carare Roxana Octavia
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 12 ページ: 615780-615780
  • DOI: 10.3389/fnagi.2020.615780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potential Therapeutic Approaches for Cerebral Amyloid Angiopathy and Alzheimer’s Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Masashi、Saito Satoshi、Inoue Takayuki、Satoh-Asahara Noriko、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 6 ページ: 1992-1992
  • DOI: 10.3390/ijms21061992
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Pattern of AQP4 Expression in the Ageing Human Brain and in Cerebral Amyloid Angiopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Owasil Raisah、O’Neill Ronan、Keable Abby、Nimmo Jacqui、MacGregor Sharp Matthew、Kelly Louise、Saito Satoshi、Simpson Julie E.、Weller Roy O.、Smith Colin、Attems Johannes、Wharton Stephen B.、Yuen Ho Ming、Carare Roxana O.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 4 ページ: 1225-1225
  • DOI: 10.3390/ijms21041225
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of fingolimod on oligodendrocyte maturation under prolonged cerebral hypoperfusion (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Ken、Maki Takakuni、Saito Satoshi、Yamamoto Yumi、Kinoshita Hisanori、Choi Yoon Kyung、Arumugam Thiruma Valavan、Lim Yun-An、Chen Christopher Li Hsian、Wong Peter Tsun-Hon、Ihara Masafumi、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1720 ページ: 146294-146294
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2019.06.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Therapeutic Potentials of Taxifolin for Amyloid-β-associated Neurodegenerative Diseases and Other Diseases: Recent Advances and Future Perspectives (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Masashi、Saito Satoshi、Inoue Takayuki、Satoh-Asahara Noriko、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 9 ページ: 2139-2139
  • DOI: 10.3390/ijms20092139
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a Multicomponent Intervention to Prevent Alzheimer's Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Satoshi、Yamamoto Yumi、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 10 ページ: 490-490
  • DOI: 10.3389/fneur.2019.00490
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Linagliptin Ameliorates High-fat Induced Cognitive Decline in Tauopathy Model Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakaoku Yuriko、Saito Satoshi、Yamamoto Yumi、Maki Takakuni、Takahashi Ryosuke、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 10 ページ: 2539-2539
  • DOI: 10.3390/ijms20102539
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pleiotropic neuroprotective effects of taxifolin in cerebral amyloid angiopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takayuki、Saito Satoshi、Tanaka Masashi、Yamakage Hajime、Kusakabe Toru、Shimatsu Akira、Ihara Masafumi、Satoh-Asahara Noriko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 20 ページ: 10031-10038
  • DOI: 10.1073/pnas.1901659116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Balloon-like Mobile Plaque in the Innominate Artery: Ultrasonographic and Pathological Perspectives of Repetitive Embolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikenouchi Hajime、Washida Kazuo、Yoshimoto Takeshi、Fukuma Kazuki、Saito Satoshi、Inoue Yosuke、Matsuda Hitoshi、Ihara Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 28 号: 7 ページ: e95-e97
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.04.015
  • 査読あり
• [学会発表] Taxifolin is a novel therapeutic agent for Alzheimer’s disease and cerebral amyloid angiopathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Satoshi
  • 学会等名: AAIC
  • 国際学会
• [学会発表] アルツハイマー病と脳アミロイド血管症と白質病変 (2020)
  • 著者名/発表者名: 齊藤聡
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Taxifolin is a novel therapeutic agent for cerebral amyloid angiopathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito, S., Tanaka, M., Satoh-Asahara, N., Carare, R. O., Weller, R. O., Ihara, M.
  • 学会等名: 121st Meeting of the British Neuropathological Society.
  • 国際学会
• [産業財産権] 被験者の脳微小出血の重症化リスクを予測するための方法 (2020)
  • 発明者名: 齊藤聡 他
  • 権利者名: 齊藤聡 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020