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胆管細胞の分化可塑性による障害肝再生への新戦略

研究課題

研究課題/領域番号 19J01606
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分53010:消化器内科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

中野 泰博  東京大学, 東京大学 定量生命科学研究所, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2019-04-25 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード肝臓 / 胆管細胞 / 肝線維化 / 肝再生 / 肝細胞 / Genetic lineage tracing / Notch / 肝前駆細胞 / 胆管 / 分化転換
研究開始時の研究の概要

本研究課題は、肝障害によって引き起こされる肝細胞の異常を胆管細胞が感知し、分化可塑性を獲得することで肝細胞へと分化転換する分子機序を明らかにする。また、その分子機序を制御することで、胆管細胞の分化可塑性よる障害肝の再生が促進されるかを検討する。さらに、この分子機序と胆管オルガノイド培養と組み合わせることで、障害肝に対する新たな細胞移植治療の開発を目指す。

研究実績の概要

生体肝移植でも知られるように、肝臓は再生する臓器であるが、この再生は実質細胞である肝細胞が頻繁に増殖することで担われる。一方で、肝硬変に代表される慢性肝障害は、肝組織内にコラーゲン線維が蓄積する線維化を引き起こし、それに伴って肝細胞の増殖能の低下により再生能を含めた肝機能不全に陥ることが臨床上の大きな問題となっている。そこで本研究課題では、慢性肝障害によって増生した胆管細胞が肝細胞へと分化転換し肝再生に寄与するのかについて検討した。CK19-CreER/R26-LSL-tdTomatoマウスへタモキシフェンを腹腔投与することで胆管細胞をtdTomatoによって蛍光ラベルした後、チオアセトアミド(TAA)を飲水投与することで慢性肝障害を誘発した。TAA投与から8週後および24週後の肝臓を観察したところ、胆管細胞から肝細胞への分化転換率は極めて低かった。次に、TAAを8週間投与した後、通常の飲水投与に切り替えることで、肝障害によって増生した胆管細胞がどのような挙動を示すかを検討した。その結果、肝組織修復過程においても肝細胞への分化転換はごく一部(全肝細胞中の0.2%未満)でしか起こっておらず、肝再生への寄与は限定的であることが示された。また、増生した胆管細胞は組織修復過程において長期(~24週間)に肝組織内に残存しており、胆管細胞の周辺にはコラーゲン線維が集積していることが観察された。そこで、胆管細胞の分化・維持に作用するNotchシグナルの阻害剤DAPTを組織修復過程で投与したところ、増生した胆管細胞が顕著に減少するとともに、肝線維化の改善が認められた。これらのことから、慢性肝障害によって引き起こされる増生した胆管細胞を選択的に除去することで、障害からの組織修復過程における正常化を促進することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 2件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Fate and functional roles of Prominin 1+ cells in liver injury and cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Wu Raymond、Pan Stephanie、Chen Yibu、Nakano Yasuhiro、Li Meng、Balog Steven、Tsukamoto Hidekazu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-020-76458-8

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In Vivo.2020

    • 著者名/発表者名
      Omori S, Wang TW, Johmura Y, ..., Sakamoto T (15番目), ..., Nakanishi M.
    • 雑誌名

      Cell Metab

      巻: 32 号: 5 ページ: 814-828

    • DOI

      10.1016/j.cmet.2020.09.006

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Multidimensional imaging of liver injury repair in mice reveals fundamental role of the ductular reaction2020

    • 著者名/発表者名
      Kamimoto Kenji、Nakano Yasuhiro、Kaneko Kota、Miyajima Atsushi、Itoh Tohru
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 3 号: 1

    • DOI

      10.1038/s42003-020-1006-1

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Visualization and isolation of zone-specific murine hepatocytes that maintain distinct cytochrome P450 oxidase expression in primary culture2020

    • 著者名/発表者名
      Kasahara Daigo、Sumiyoshi Hideaki、Endo Hitoshi、Yanagawa Takayo、Nakano Yasuhiro、Matsuki Yuki、Nakao Sachie、Kamiya Akihide、Kimura Hiroshi、Inagaki Yutaka
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 528 号: 3 ページ: 420-425

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.05.202

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A novel composite biomaterial made of jellyfish and porcine collagens accelerates dermal wound healing by enhancing re-epithelization and granulation tissue formation in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Sumiyoshi H, Nakao S, Endo H, Yanagawa T, Nakano Y, Okamura Y, Kawaguchi AT, Inagaki Y.
    • 雑誌名

      Advances in Wound Care

      巻: 9 号: 6 ページ: 295-311

    • DOI

      10.1089/wound.2019.1014

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reversible expansion of pancreatic islet progenitors derived from human induced pluripotent stem cells2020

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Anna、Watanabe Ami、Nakano Yasuhiro、Matsumoto Masahito、Okazaki Yasushi、Miyajima Atsushi
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 25 号: 5 ページ: 302-311

    • DOI

      10.1111/gtc.12759

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A novel deactivation factor of fibrogenic hepatic stellate cells induces regression of liver fibrosis in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Nakano Y, Kamiya A, Sumiyoshi H, Tsuruya K, Kagawa T, Inagaki Y.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 71 号: 4 ページ: 1437-1452

    • DOI

      10.1002/hep.30965

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 肝星細胞による肝再生ニッチ構築の分子機構2020

    • 著者名/発表者名
      中野 泰博, 住吉 秀明, 稲垣 豊
    • 学会等名
      第56回日本肝臓学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] A novel deactivation factor of fibrogenic hepatic stellate cells induces regression of liver fibrosis.2019

    • 著者名/発表者名
      Nakano Yasuhiro、Kamiya Akihide、Sumiyoshi Hideaki、Tsuruya Kota、Kagawa Tatehiro、Inagaki Yutaka
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Conferences Asia.
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Treatment Strategy for Liver Fibrosis Using a Novel Deactivation Factor of Fibrogenic Hepatic Stellate Cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Nakano Yasuhiro、Kamiya Akihide、Sumiyoshi Hideaki、Tsuruya Kota、Kagawa Tatehiro、Inagaki Yutaka
    • 学会等名
      JSH-International Liver Conference 2019.
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2019-05-29   更新日: 2024-03-26  

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