内在性レトロウイルスを摂動とする遺伝子発現および腫瘍病態の変容メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19J01713
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分43050:ゲノム生物学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 伊東 潤平 東京大学, 医科学研究所, 特任助教
• 研究期間 (年度): 2019-04-25 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん / 遺伝子発現制御ネットワーク / トランスポゾン / ジャンクDNA / 内在性レトロウイルス / Pan-cancer analysis

研究開始時の研究の概要

ヒト内在性レトロウイルス（HERV）の発現は、正常な組織においてはエピジェネティックな機構により抑制されているが、腫瘍においては異常に活性化されていることが知られている。申請者はこれまでに、腫瘍検体マルチオミクスデータの大規模な再解析（5,550検体分）を行い、「腫瘍におけるHERVの異常な活性化が、転写抑制因子群の発現誘導を介し、腫瘍の形質および病態予後に影響を及ぼす」という仮説を見出した。
本研究では、生物情報学的および細胞生物学的手法を融合したアプローチにより上述の仮説の実証することで、がん患者臨床転帰の不均一性の背景にHERV活性化の摂動が存在することの実証を目指す。

研究実績の概要

ヒト内在性レトロウイルス (HERV) はゲノムに存在するジャンクDNAの一種である。HERVの一部はエンハンサーとして働き、近傍に存在する遺伝子の発現に様々な影響を与える。HERVのエンハンサー活性は、一部のがん細胞において特に活性化していることが知られている。腫瘍において多数のHERVが一度に活性化すると、HERV近傍に存在する多数の遺伝子の発現が変化し、腫瘍の形質が大きく変化する可能性があるが、この可能性は検証されていなかった。
本研究では、TCGAの提供する12種類のがんの腫瘍マルチオミクスデータ (5,470人分) を解析することで、腫瘍におけるHERVの活性化が遺伝子発現および形質に与える影響を解析した。その結果、一部の患者の腫瘍において多数のHERVが協調的に活性化していること、さらに、活性化したHERVはエンハンサーとして働くことでKRAB zinc-finger protein (KZFP) ファミリー遺伝子の発現を誘導することが明らかとなった。KZFPは強力な抑制性転写因子であるため、腫瘍におけるKZFPの発現上昇は様々な遺伝子の発現を変化させ、腫瘍の形質を変化させる可能性がある。そこで、がん細胞におけるKZFPの機能を、培養細胞を用いた実験により検証したところ、KZFPの発現上昇はがんの進行に関わる様々な遺伝子の発現を低下させ、がん細胞の増殖および浸潤を抑制することが明らかとなった。さらに、腫瘍におけるHERVおよびKZFPの活性化状態とがん患者の病態の関連を解析したところ、HERVおよびKZFPの活性が高い患者ほど良好な病態を示すことが分かった。本研究の結果から、腫瘍におけるHERVの活性化は、KZFPの発現を誘導することで、腫瘍の進行に対し抑制的に働くことが示唆された。本研究成果は、米国科学雑誌「Science Advances」から出版された。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Pennsylvania(米国)
• [国際共同研究] スイス連邦工科大学ローザンヌ校(スイス)
• [国際共同研究] スイス連邦工科大学ローザンヌ校 (EPFL)(スイス)
• [国際共同研究] The University of Glasgow(英国)
• [国際共同研究] University of Pennsylvania(米国)
• [雑誌論文] Attenuated fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Omicron variant (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Rigel、Yamasoba Daichi、Kimura Izumi、Wang Lei他
  • 雑誌名: Nature 巻: 603 号: 7902 ページ: 700-705
  • DOI: 10.1038/s41586-022-04462-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Delta P681R mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Akatsuki、Irie Takashi、Suzuki Rigel、Maemura Tadashi、Nasser Hesham、Uriu Keiya、Kosugi Yusuke、Other 43 authors、Tanaka Shinya、Nakagawa So、Ikeda Terumasa、Fukuhara Takasuke、Kawaoka Yoshihiro、Sato Kei、The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium
  • 雑誌名: Nature 巻: 602 号: 7896 ページ: 300-306
  • DOI: 10.1038/s41586-021-04266-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clonality of HIV-1 and HTLV-1 infected cells in naturally coinfected individuals (2021)
  • 著者名/発表者名: Katsuya H, Cook L, Rowan AG, Melamed A, Turpin J, Ito J, Islam S, Miyazato P, Tan B, Matsuo M, Miyakawa T, Nakata H, Matsushita S, Taylor GP, Bangham CRM, Kimura S, Satou Y.
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: 0 号: 2 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1093/infdis/jiab202
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elucidation of the Complicated Scenario of Primate APOBEC3 Gene Evolution (2021)
  • 著者名/発表者名: Uriu Keiya、Kosugi Yusuke、Suzuki Narumi、Ito Jumpei、Sato Kei
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 95 号: 12 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1128/jvi.00144-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive discovery of CRISPR-targeted terminally redundant sequences in the human gut metagenome: Viruses, plasmids, and more (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Ryota、Nishimura Luca、Nguyen Phuong Thanh、Ito Jumpei、Parrish Nicholas F.、Mori Hiroshi、Kurokawa Ken、Nakaoka Hirofumi、Inoue Ituro
  • 雑誌名: PLOS Computational Biology 巻: 17 号: 10 ページ: e1009428-e1009428
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1009428
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 spike L452R variant evades cellular immunity and increases infectivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Motozono Chihiro、Toyoda Mako、Zahradnik Jiri、Saito Akatsuki、Other 19 authors、Ikeda Terumasa、Nakagawa So、Ueno Takamasa、Sato Kei
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 29 号: 7 ページ: 1124-1136
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.06.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A comprehensive investigation on the interplay between feline APOBEC3Z3 proteins and feline immunodeficiency virus Vif proteins. Journal of Virology. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kosugi‡, Keiya Uriu‡, Narumi Suzuki‡, Keisuke Yamamoto‡, Shumpei Nagaoka‡, Izumi Kimura‡, Yoriyuki Konno‡, Hirofumi Aso‡, Brian J Willett, Tomoko Kobayashi, Yoshio Koyanagi, Mahoko Takahashi Ueda, Jumpei Ito and Kei Sato. ‡Equal contribution.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 00178-21 号: 13 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1128/jvi.00178-21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Virus-like insertions with sequence signatures similar to those of endogenous non-retroviral RNA viruses in the human genome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojima S, Yoshikawa K, Ito J, Nakagawa S, Parrish NF, Horie M, Kawano S, Tomonaga K.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 118 号: 5
  • DOI: 10.1073/pnas.2010758118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An additional NF-κB site allows HIV-1 subtype C to evade restriction by nuclear PYHIN proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: Bosso Matteo、Sturzel Christina M.、Kmiec Dorota、Badarinarayan Smitha Srinivasachar、Braun Elisabeth、Ito Jumpei、Sato Kei、Hahn Beatrice H.、Sparrer Konstantin M.J.、Sauter Daniel、Kirchhoff Frank
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 12 ページ: 109735-109735
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109735
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct evidence of abortive lytic infection-mediated establishment of Epstein-Barr virus latency during B-cell infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Inagaki T, Sato Y, Ito J, Takaki M, Okuno Y, Yaguchi M, Masud MHAA, Watanabe T, Sato K, Iwami S, MurataT, Kimura H
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 11 ページ: 575255-575255
  • DOI: 10.3389/fmicb.2020.575255
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Battle between Retroviruses and APOBEC3 Genes: Its Past and Present (2021)
  • 著者名/発表者名: Uriu Keiya、Kosugi Yusuke、Ito Jumpei、Sato Kei
  • 雑誌名: Viruses 巻: 13 号: 1 ページ: 124-124
  • DOI: 10.3390/v13010124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A tissue level atlas of the healthy human virome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumata Ryuichi、Ito Jumpei、Takahashi Kenta、Suzuki Tadaki、Sato Kei
  • 雑誌名: BMC Biology 巻: 18 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1186/s12915-020-00785-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inherited chromosomally integrated HHV-6 possibly modulates human gene expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumata Ryuichi、Ito Jumpei、Sato Kei
  • 雑誌名: Virus Genes 巻: 56 号: 3 ページ: 386-389
  • DOI: 10.1007/s11262-020-01745-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiomics Investigation Revealing the Characteristics of HIV-1-Infected Cells In?Vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Aso Hirofumi、Nagaoka Shumpei、Kawakami Eiryo、Ito Jumpei、Islam Saiful、Tan Benjy Jek Yang、Nakaoka Shinji、Ashizaki Koichi、Shiroguchi Katsuyuki、Suzuki Yutaka、Satou Yorifumi、Koyanagi Yoshio、Sato Kei
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 32 号: 2 ページ: 107887-107887
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphoregulation of a Conserved Herpesvirus Tegument Protein by a Virally Encoded Protein Kinase in Viral Pathogenicity and Potential Linkage between Its Evolution and Viral Phylogeny (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibazaki Misato、Kato Akihisa、Takeshima Kosuke、Ito Jumpei、Suganami Mai、Koyanagi Naoto、Maruzuru Yuhei、Sato Kei、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 18 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1128/jvi.01055-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenization and excision of human herpesvirus 6 in human genomes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Xiaoxi Liu, Shunichi Kosugi, Rie Koide, Yoshiki Kawamura, Jumpei Ito, Hiroki Miura, Nana Matoba, Motomichi Matsuzaki , and other 14 authors
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 16 号: 8 ページ: 1008915-1008915
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008915
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A role for gorilla APOBEC3G in shaping lentivirus evolution including transmission to humans (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano Yusuke、Yamamoto Keisuke、Ueda Mahoko Takahashi、Soper Andrew、Konno Yoriyuki、Kimura Izumi、Uriu Keiya、Kumata Ryuichi、Aso Hirofumi、Misawa Naoko、Nagaoka Shumpei、Shimizu Soma、Mitsumune Keito、Kosugi Yusuke、Juarez-Fernandez Guillermo、Ito Jumpei、...、Koyanagi Yoshio、Harris Reuben S.、Sato Kei
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 16 号: 9 ページ: 1008812-1008812
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1008812
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger protein family expression for tumor suppression (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Jumpei、Kimura Izumi、Soper Andrew、Coudray Alexandre、Koyanagi Yoshio、Nakaoka Hirofumi、Inoue Ituro、Turelli Priscilla、Trono Didier、Sato Kei
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 43 ページ: 3020-3020
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc3020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The significance of disseminated intravascular coagulation on multiple organ dysfunction during the early stage of acute respiratory distress syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Gando S、Fujishima S、Saitoh D、Shiraishi A、Yamakawa K、Kushimoto S、Ogura H、Abe T、et al
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 191 号: 1 ページ: 15-21
  • DOI: 10.1093/qjmed/hcaa296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reconstitution of prospermatogonial specification in vitro from human induced pluripotent stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Hwang Young Sun、Suzuki Shinnosuke、Seita Yasunari、Ito Jumpei、Sakata Yuka、Aso Hirofumi、Sato Kei、Hermann Brian P.、Sasaki Kotaro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 5656-5656
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19350-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct evidence of abortive lytic infection-mediated establishment of Epstein-Barr virus latency during B-cell infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Tomoki、Sato Yoshitaka、Ito Jumpei、Takaki Mitsuaki、Okuno Yusuke、Yaguchi Masahiro、Al Masud H. M. Abdullah、Watanabe Takahiro、Sato Kei、Iwami Shingo、Murata Takayuki、Kimura Hiroshi
  • 雑誌名: BioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2020.03.23.004440
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger family protein expression for tumor suppression (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Jumpei、Kimura Izumi、Soper Andrew、Coudray Alexandre、Koyanagi Yoshio、Nakaoka Hirofumi、Inoue Ituro、Turelli Priscilla、Trono Didier、Sato Kei
  • 雑誌名: BioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2020.02.02.931501
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Retroviruses drive the rapid evolution of mammalian APOBEC3 genes (2020)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Ito, Robert J. Gifford, Kei Sato
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 117 号: 1 ページ: 610-618
  • DOI: 10.1073/pnas.1914183116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenization and excision of human herpesvirus 6 in human genomes (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Xiaoxi、Kosugi Shunichi、Koide Rie、Kawamura Yoshiki、Ito Jumpei、...、Parrish Nicholas F.、Kamatani Yoichiro
  • 雑誌名: BioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2019.12.19.882522
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HTLV-1 contains a high CG dinucleotide content and is susceptible to the host antiviral protein ZAP (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazato Paola、Matsuo Misaki、Tan Benjy J. Y.、Tokunaga Michiyo、Katsuya Hiroo、Islam Saiful、Ito Jumpei、Murakawa Yasuhiro、Satou Yorifumi
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 16 号: 1 ページ: 38-38
  • DOI: 10.1186/s12977-019-0500-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Nature of the HTLV-1 Provirus in Naturally Infected Individuals Analyzed by the Viral DNA-Capture-Seq Approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuya H, Islam S, Tan, Ito J, Miyazato P, Matsuo, Inada Y, Iwase, Uchiyama Yoshikazu、Hata Hiroyuki、Sato T, Yagishita N, Araya N, Ueno T, Nosaka K, Tokunaga M, Yamagishi M, Watanabe T, Uchimaru K, Fujisawa J-i, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 3 ページ: 724-735
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HIV-1 DNA-capture-seq is a useful tool for the comprehensive characterization of HIV-1 provirus (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwase Saori C.、Miyazato Paola、Katsuya Hiroo、Islam Saiful、Yang Benjy Tan Jek、Ito Jumpei、Matsuo Misaki、Takeuchi Hiroaki、Ishida Takaomi、Matsuda Kouki、Maeda Kenji、Satou Yorifumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 12326-12326
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48681-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] トランスポゾンと多重遺伝子ファミリーの進化生態学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊東潤平、佐藤佳
  • 学会等名: 日本遺伝学会第93回大会
• [学会発表] Coevolutionary dynamics of multigene families and transposable elements in vertebrates (2021)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Ito, Kei Sato
  • 学会等名: 5th Uppsala Transposon Symposium
• [学会発表] 多重遺伝子ファミリーとトランスポゾンの進化生態学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊東潤平, 佐藤佳
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 公的シーケンスデータ解析のウイルス研究への応用可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊東潤平
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] データ駆動科学で乗り出すウイルス研究の新天地 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊東潤平
  • 学会等名: 2020年日本バイオインフォマティクス学会年会・第9回生命医薬情報学連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 内在性レトロウイルスの駆動する生命現象と生物進化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊東潤平
  • 学会等名: 山口大学 微生物研究推進体 研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 内在性レトロウイルスと抗レトロウイルス遺伝子ファミリー間に起こった進化的軍拡競争の描出 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊東潤平
  • 学会等名: 第92回日本遺伝学会, 紙面開催
  • 招待講演
• [学会発表] 4.腫瘍の遺伝子発現制御ネットワークを司る「ウイルス由来ジャンクDNA」の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊東潤平
  • 学会等名: ウイルス学若手研究集会2020
• [学会発表] 哺乳類における内在性レトロウイルスとAPOBEC3遺伝子の進化的軍拡競争 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊東 潤平、Robert Gifford、佐藤 佳
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Ancient retroviruses drove the rapid evolution of mammalian APOBEC3 family genes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito J, Gifford RJ, and Sato K
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Evolutionary conflict of endogenous retroviruses and APOBEC3 family genes in mammals (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito J, Gifford RJ, and Sato K
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Retroviruses
  • 国際学会
• [備考] 腫瘍の遺伝子発現制御ネットワークを司る「ウイルス由来ジャンクDNA」の発見
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/press/page_00043.html
• [備考] ほ乳類とレトロウイルスの進化的軍拡競争の網羅的描出
  • URL: https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0201_00103.html
• [備考] ウイルス考古学~ウイルスと哺乳類が繰り広げてきた進化的バトル~
  • URL: https://rnavi.org/69827/
• [備考] レトロウイルスの侵略により引き起こされたウイルス複製阻害遺伝子ファミリーの急速な進化
  • URL: https://jugem.hatenadiary.jp/entry/SystemsVirology_191224