| 研究課題/領域番号 |
19J10469
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
梅井 正彦 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2020年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2019年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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| キーワード | 心不全 / 短鎖脂肪酸 / 心肥大 / 酪酸 / 循環器 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心不全における短鎖脂肪酸の動態・作用機序を網羅的に解析し、消化管・心血管系の領域を超えた取り組みで心不全の病態を明らかにする。次世代シークエンサーを用いた遺伝子発現の網羅的解析の他、マイクロバイオーム解析・トランスクリプトーム解析・エピゲノム解析を統合し、遺伝子レベルでの制御機構を明らかにする。更に基礎研究から得られた結果を元に、臨床研究へと応用し、心不全の病態・予後との関連を比較・検討する。
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| 研究実績の概要 |
概ね当初の研究予定通り、心臓における短鎖脂肪酸受容体探索(１細胞解析、受容体刺激)、そして短鎖脂肪酸の中でも酪酸において心臓でのHDAC阻害作用を呈することを明らかとし、心臓肥大に関与するメカニズムについて解析を行った。
研究成果として、シングルセルRNA-seq解析を用いて、心筋細胞において短鎖脂肪酸の既知の受容体は存在しないことが明らかとなった。
一方で、短鎖脂肪酸の中でも酪酸が心筋細胞においてもヒストンアセチル化を促す作用があることを明らかなった。さらに酪酸には心筋細胞の肥大抑制効果を認めたことから、HDAC阻害作用を介した心肥大抑制作用があることが推測され検証を追加することとした。過去の報告においてHDAC2が心肥大に関与していることが示されていることから、酪酸はHDAC阻害によってHDAC2作用が減弱することによって肥大抑制を来している可能性が検討された。培養細胞においてに酪酸はHDAC2をタンパクレベルにdegradationを来していることが明らかとなり、結果、Inpp5fの転写が亢進することによりPI3K経路の抑制、p-aktの抑制を介して心肥大抑制機序を呈していることが考えられた。すなわち、酪酸が減少する疾患においては健常人に比較して心肥大を来しやすいエピジェネティクス変化を来していることが推測される。
今後はin vivoモデルについて検証するとともに、心肥大以外への短鎖脂肪酸の作用についても検証を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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