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ALK遺伝子異常を標的とした革新的治療薬開発

研究課題

研究課題/領域番号 19J11815
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
研究機関千葉大学

研究代表者

太田 陽子  千葉大学, 大学院医学薬学府, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2019-04-25 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2020年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワードALK / 神経芽腫 / PIポリアミド / ALK遺伝子
研究開始時の研究の概要

ALK遺伝子の突然変異や遺伝子増幅による高発現は、ALKの活性化を引き起こし、発癌に関与する。現在臨床では、ALK陽性肺癌に対し、ALK阻害薬が有効な治療薬とされている。しかし、ALK阻害薬は、肺癌では二次的なALK遺伝子変異などによる耐性獲得による再発が問題となっており、神経芽腫でも同様のことが起こることが予想される。このことから、ALK陽性の神経芽腫に対して、既存のALK阻害薬に加え、治療成績の向上に向けて更なる薬剤開発が必要である。
本研究では、ALK遺伝子異常を標的とする新規のアルキル化PIポリアミド化合物を利用して、ALK異常を原因とする癌に対する画期的な治療薬の開発を行う。

研究実績の概要

ALK遺伝子F1174L変異配列に特異的に結合することができる化合物であるCCC-003と、ALK遺伝子上に結合部位をもたないALKミスマッチ化合物を設計・合成した。ALK F1174L変異をもつ各種神経芽腫由来細胞株(SH-SY5Y、Kelly)におけるIC50値をCCC-003とミスマッチ化合物とで比較し、ALK遺伝子発現抑制効果をqPCR法およびWestern blot法により検討したところ、ALK変異細胞におけるCCC-003のIC50値はSH-SY5Y細胞が0.5 nM、Kelly細胞が1.0 nMであるのに対し、ミスマッチ化合物のIC50値はそれぞれ5.5 nMおよび15.8 nMと高く、ALK発現抑制効果も弱いことが明らかとなった。次に、CCC-003による細胞死はフローサイトメトリーおよびWestern blot法により検討したところ、CCC-003を処理したALK変異細胞ではアポトーシスの誘導が顕著に認められる(P < 0.001)が、ミスマッチ化合物による細胞死は限定的であった。また、SH-SY5Y細胞による担癌マウスモデルを作成し、CCC-003投与による腫瘍増殖抑制効果を検討したところ、副作用は認めず、腫瘍増殖を有意に抑制した(P < 0.05)。さらに、腫瘍組織における細胞死をcleaved caspase 3に対する免疫染色により検討したところ、CCC-003投与後の腫瘍組織においてアポトーシスの誘導が確認された。以上の結果から、CCC-003は他のALK阻害薬とは異なる作用機序の抗腫瘍効果を示すことから、チロシンキナーゼ阻害薬の耐性の問題を解決する画期的な治療薬となる可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2020 2019

すべて 学会発表 (5件)

  • [学会発表] 神経芽腫のALK遺伝子異常を標的としたアルキル化ピロール・ イミダゾールポリアミド化合物の開発2020

    • 著者名/発表者名
      太田 陽子
    • 学会等名
      第57回日本小児外科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Evaluation of alkylating pyrrole-imidazole polyamides for novel therapy of neuroblastoma with ALK gene aberration2020

    • 著者名/発表者名
      太田 陽子
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Ewing肉腫のEWS-FLI1融合遺伝子を標的としたアルキル化ピロール・イミダゾールポリアミド化合物の開発2019

    • 著者名/発表者名
      太田陽子、養田裕行、渡部隆義、平岡桐子、クリシュナムーティ・サクテイシリ、ジェイソン リン、篠崎喜脩、岩田慎太郎、田中美和、中村卓郎、永瀬浩喜、高取敦志
    • 学会等名
      第28回日本癌病態治療研究会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Development of a novel therapeutic strategy targeting F1174L mutant anaplastic lymphoma kinase gene in neuroblastoma2019

    • 著者名/発表者名
      太田陽子、養田裕行、井上貴博、渡部隆義、篠崎喜脩、高取敦志、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 神経芽腫のALK遺伝子異常を標的とした新規治療薬開発2019

    • 著者名/発表者名
      太田陽子、養田裕行、井上貴博、渡部隆義、篠崎喜脩、高取敦志、永瀬浩喜
    • 学会等名
      第61回日本小児血液・がん学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2019-05-29   更新日: 2024-03-26  

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