| 研究課題/領域番号 |
19J12002
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分56020:整形外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
居石 卓也 九州大学, 医学系学府, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2020年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2019年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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| キーワード | GRK5 / Amlexanox / Osteoarthritis |
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| 研究開始時の研究の概要 |
軟骨においてGRK-5 は、NFkB のactivity を調節することで炎症反応や基質分解の亢進に寄与し変性を促進させる因子であることが示唆された。また変形性関節症の病態形成を司る中心的な転写因子であるC/EBPb の発現調節にも関与している可能性も示唆された。軟骨変性過程におけるGRK-5 の関与について解明するとともに、GRK-5 の阻害剤の関節内投与による効果を検討することにより、臨床への応用の可能性を検証することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
我々は、Gタンパク質共役受容体キナーゼ5（GRK5）がNF-κB経路による異化反応を介した軟骨の変性を制御すること、よってGRK5はOA治療の標的となり得ることを明らかにし、Arthritis and Rheumatology誌（PMID: 31696655）に2019年10月に論文アクセプトされた。
研究成果の概略を記す。In vitroにおいて、Amlexanoxはヒト軟骨細胞の細胞増殖に負の影響を与えず、IL6をはじめとする異化因子の発現を減衰させ、NF-κB転写活性を抑制した。ヒト軟骨細胞にGRK5を過剰発現させると、異化因子の発現が有意に増加し、これらはAmlexanox投与により抑制された。同様に過剰発現により亢進したNF-κBの転写活性はAmlexanox投与により抑制された。In vivoにおいては、胎生期及び出生直後マウスの四肢組織切片や全身透明骨格標本を用い、野生型マウスと比しGRK5 KOマウスで骨格の成長に異常がないことを確認した。変形性膝関節症(OA)モデルマウス膝関節へAmlexanoxを投与したところ、コントロール群よりも軟骨変性スコアが有意に低く、IL6およびMMP13を発現する軟骨細胞数は有意に減少した。
実用化に向けての実験では、Amlexanoxとある溶媒Aを同時にヒト軟骨細胞に作用させるとそれぞれの単体よりも有意に異化因子が抑制でき、また日本白色家兎に対してOAモデルを作成しAmlexanoxを関節内投与したところOA進行を抑制できた。
本研究の目標は、Amlexanoxを原薬としたOA疾患修飾治療薬を開発することである。進捗として、AMEDシーズAにおいてAmlexanoxを関節内投与する際の濃度と溶媒の最適化を行い、剤形候補を決定するまでには至っている。現在は相乗効果を示す溶媒との組み合わせに関する追加特許の出願準備中である。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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