| 研究課題/領域番号 |
19J12369
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分49060:ウイルス学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
平野 順紀 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2020年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2019年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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| キーワード | HCV / SPP / MHC / C型肝炎ウイルス / 小胞体関連分解 / 蛋白質分解 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
C型肝炎ウイルス(HCV)のコア蛋白質は、宿主のシグナルペプチドペプチダーゼ(SPP)により成熟化される。SPPによる切断を受けないコア蛋白質は未成熟なコア蛋白質として、宿主のTRC8を介して分解される。この分解機構は既存の分解機構とは異なる新規のものであり、慢性C型肝炎等の疾患の発症にも関与していることが考えられる。しかし、この未成熟コアタンパク質の分解機構に関して、TRC8以外の関連因子や制御メカニズムの詳細は明らかではない。このため、未成熟コアタンパク質の分解における関連因子の同定を行い、分解機構の全体像を明らかにするとともに、モデルマウスを用いて分解機構の生体内での役割を明確にする。
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| 研究実績の概要 |
C型肝炎ウイルス(HCV)のコアタンパク質の成熟化には、宿主因子のSignal peptide peptidase (SPP)が必須の役割を果たすことが知られている。本研究課題では、HCVがSPPを利用して増殖する生物学的意義を明らかにするため、特にSPP阻害時に誘導される小胞体関連分解の分子メカニズムについて検討を行った。先行研究として、SPPの抑制時にはHCVのコアタンパク質が宿主のTRC8を介して分解されることを報告している。そこで、SPPの阻害時に発現が抑制される宿主側の因子を探索した。この結果、SPP欠損細胞およびコアタンパク質が発現する細胞で、MHCクラスI分子の発現が顕著に阻害されることを見出した。この分解経路を解析し、MHCクラスI分子の発現抑制は、小胞体関連分解によるものであること、この経路に必須の宿主因子として、E3ユビキチンライゲースのHRD1を同定した。さらに、コアタンパク質の存在下では、SPPとコアタンパク質が強力に相互作用することで、SPPとMHCクラスI分子の相互作用が抑制されること、この結果MHCクラスI分子の分解が誘導されることを明らかにした。SPP抑制時やコアタンパク質の発現によるMHCクラスI分子の発現低下に伴い、CD8陽性T細胞の活性も低下した。さらに、HCVのコアタンパク質を発現するモデルマウスおよびC型肝炎ウイルス感染患者の臨床検体では、MHCクラスI分子の発現が有意に低下していることが判明した。本研究により、HCVによるMHCクラスI分子の分解を介した免疫回避機構について、新規の分子メカニズムを明らかにすることが出来た。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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