小細胞肺癌におけるアポトーシスに着目した新規治療法の検討

• 研究課題/領域番号: 19J12545
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 安田 有斗 京都大学, 大学院医学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2019-04-25 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2020年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2020年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2019年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: SCLC / MCL1 / BCL-XL

研究開始時の研究の概要

小細胞肺癌の予後は悪く新規治療法の開発が急務である。我々は抗アポトーシス蛋白質であるMCL1に対する阻害剤（S63845）が有効であることを確認したが、既存の殺細胞性抗癌剤との併用効果やS63845の効果を予測するバイオマーカーは不明である。小細胞肺癌細胞株を用いて殺細胞性抗癌剤との併用効果を評価し、S63845の治療効果を予測するバイオマーカーについてBCLファミリーに注目して探索する。また、小細胞肺癌の98%に認められるTP53変異に着眼し、TP53の変異サブタイプとBCLファミリーの発現の関連をCRISPR/Cas9による遺伝子修復により評価する。

研究実績の概要

研究計画に従い、小細胞肺癌におけるMCL1阻害剤S63845と殺細胞性抗癌剤（シスプラチンおよびエトポシド）の併用効果をDMS114, KTOR201, DMS53, SW1271でCell viability assayで評価したが、併用効果は認めなかった。そのため、方針を転換し、BCL-XLまたはBCL-2の同時阻害による相乗効果について評価することとした。
DMS53およびSW1271はBCL-XLまたはBCL-2を高発現しており、これによりS63845の抵抗性に寄与していると想定した。siRNAを用いてBCL-XLまたはBCL-2をノックダウンすることでS63845の感受性は改善した。BCL-XLおよびBCL-2の阻害剤であるNavitoclaxを用いてS63845の併用効果を前述と同じ手法で評価したところ、すべての細胞株で併用効果を認めた。NavitoclaxはDMS53への有効性がin vivoにおいても報告があることから、DMS53を免疫不全マウス（SCID-beige）に移植したXenograftモデルを用いて、S63845とNavitoclaxの併用効果を評価した。Navitoclax 25 mg/kg以上で併用療法を行ったところ、day4で致死毒性が出現することがわかった。そのためNavitoclax 10 mg/kgに減量し併用効果を確認するも、コントロールと比較して抗腫瘍効果は認めなかった。以上から、S63845とNavitoclaxを用いたMCL1, BCL-XL, BCL-2の包括的阻害は治療効果域が狭く、臨床応用が困難な可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MCL1 inhibition is effective against a subset of small-cell lung cancer with high MCL1 and low BCL-XL expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Yuto、Ozasa Hiroaki、Kim Young Hak、Yamazoe Masatoshi、Ajimizu Hitomi、Yamamoto Funazo Tomoko、Nomizo Takashi、Tsuji Takahiro、Yoshida Hironori、Sakamori Yuichi、Nakajima Naoki、Menju Toshi、Yoshizawa Akihiko、Date Hiroshi、Hirai Toyohiro
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 11 号: 3 ページ: 177-177
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2379-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Efficacy of MCL1 inhibitor S63845 in small cell lung cancer in vitro and in vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Ozasa H, Tsuji T, Nomizo T, Funazo T, Ajimizu H, Yamazoe M, Yoshida H, Sakamori Y, Hirai T, and Kim YH
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Efficacy of MCL1 inhibitor S63845 in small cell lung cancer in vitro and in vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Ozasa H, Tsuji T, Nomizo T, Funazo T, Ajimizu H, Yamazoe M, Yoshida H, Sakamori Y, Hirai T, and Kim YH
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会