代謝物バイオマーカーを指標とする新規パーキンソン病治療薬の創出研究

• 研究課題/領域番号: 19J12969
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分37020:生物分子化学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 片浦 哲志 慶應義塾大学, 理工学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2019-04-25 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2020年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2020年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2019年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: パーキンソン病 / ビリルビン / 抗酸化 / 神経保護

研究開始時の研究の概要

パーキンソン病患者では血中ビリルビン値の低下がみられることに着目し，ビリルビン量を回復させるような薬剤を15000サンプルから探索した．その結果，ビリルビン量を回復させる3化合物を発見した．これらは神経細胞死を強力に抑制したことから，新規パーキンソン病治療薬として有望であると考えられる．そこでこれら薬剤の作用機序を解明するとともに，iPS/ES細胞・マウスモデルを用いた高次試験を実施することで，パーキンソン病治療薬開発に貢献する．

研究実績の概要

パーキンソン病はミトコンドリア機能不全に伴う酸化ストレスの増加により神経細胞が障害されることが原因の一つとして考えられている．近年，生体内の協力な抗酸化物質であるビリルビンがパーキンソン病の新規バイオマーカーとして報告された．そこで本研究では，細胞内ビリルビン量を指標とする独自の薬剤探索系を開発し，これを用いて細胞内ビリルビン量を増加させる化合物を探索した．さらに同定した化合物群について作用機序解析や高次活性評価等を実施した．その結果，トップヒットとして同定したBRUP-1はKeap1とNrf2の相互作用を阻害することによってNrf2-HO-1-ビリルビン抗酸化経路を活性化させることを見出した．そしてBRUP-1はパーキンソン病モデル細胞において，Nrf2-HO-1経路を活性化させることで酸化ストレスを抑制し，細胞内の異常タンパク質凝集体形成とその後の神経細胞死を顕著に抑制した．さらにBRUP-1は，ヒト健常者由来iPS細胞から分化させたニューロンに対しても有意な神経保護効果を示した．以上の結果から，BRUP-1を用いたビリルビン量の調節はパーキンソン病の有効な治療戦略になり得ることが示唆された．また，BRUP-1の構造類縁体10種について同様の活性評価を実施し，BRUP-1と同程度の活性強度を有する化合物BRUP-2を同定した．今後はBRUP-1および2について動物モデルによる薬理活性試験等を実施し，パーキンソン病新規治療薬シード化合物の開発に貢献する．

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] BRUP-1, an intracellular bilirubin modulator, exerts neuroprotective activity in a cellular Parkinson’s disease model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kataura, T., Saiki, S., Ishikawa, K., Akamatsu, W., Sasazawa, Y., Hattori, N., Imoto, M.
  • 雑誌名: J. Neurochemstry 巻: - 号: 1 ページ: 81-97
  • DOI: 10.1111/jnc.14997
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy promotes cell and organismal survival by maintaining NAD(H) pools (2020)
  • 著者名/発表者名: Sedlackova Lucia、Otten Elsje G.、Scialo Filippo、Shapira David、Kataura Tetsushi、et al.
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: －
  • DOI: 10.1101/2020.01.31.928424
  • 国際共著
• [学会発表] 細胞内ビリルビン代謝を標的とする新規パーキンソン病治療薬シードBRUP-1の同定と作用機序解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 片浦哲志，斉木臣二，石川景一，赤松和土，笹澤有紀子，服部信孝，井本正哉
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会
• [学会発表] 細胞内ビリルビン代謝を標的とする新規パーキンソン病治療薬シードBRUP-1の同定と作用機序解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 片浦哲志，斉木臣二，石川景一，赤松和土，笹澤有紀子，服部信孝，井本正哉
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
• [学会発表] Enhancing autophagy protects against cell death in a model of Niemann-Pick type C disease, a lysosomal storage disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Kataura Tetsushi , Sedlackova Lucia , Banks Peter, Migaud E. Marie, Saiki Shinji, Imoto Masaya, Korolchuk I. Viktor
  • 学会等名: Tenth Annual Alliance for Healthy Aging Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Autophagy Promotes Cell/Organismal Survival by Maintaining NAD+/NADH Levels (2019)
  • 著者名/発表者名: Sedlackova Lucia, Kataura Tetsushi, Otten G. Elsje, Shapira David, Scialo Filippo, Trushin Sergey, Bascom C. Charles, Tassef A. Ryan, Isfort A. Robert, Oblong E. John, Chronakis Papamichos Manolis, Maddocks D.K. Oliver, Trushina Eugenia, Saiki Shinji, Imoto Masaya, Sanz Alberto, Korolchuk I. Viktor
  • 学会等名: Tenth Annual Alliance for Healthy Aging Conference
  • 国際学会