| 研究課題/領域番号 |
19J13042
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
石塚 理人 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2020年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2019年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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| キーワード | CXCR7 / 心筋梗塞 / 心不全 / CXCL12 / β-アレスチン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
超高齢社会で心臓病患者は急増している。心臓に豊富に存在する7回膜貫通型受容体CXCR7は、成人心臓における役割は未知である。また、心不全治療薬の代表であるβ遮断薬の内、心機能を改善させるリバースリモデリング作用を持つものがあり、β-アレスチン依存性と言われている。よって、β-アレスチン偏向性受容体であるCXCR7が心機能を改善することが期待され、心臓病治療に役立つ可能性がある。本研究の概要は、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞それぞれで特異的にCXCR7を遺伝子欠損・過剰発現したマウスを作成し、圧負荷心不全、心筋梗塞モデルを適用して、CXCR7の心不全進展過程における役割を解明する研究である。
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| 研究実績の概要 |
心臓には多種の7回膜貫通型受容体(7TMR)が発現し、重要な役割を果たしている。その多くはG蛋白共役受容体(GPCR)だが、G蛋白と共役しない非定型ケモカイン受容体の役割は不明であった。近年、GPCRのβアレスチン経路が心保護作用を示すことが報告された。ケモカイン受容体CXCR7はβアレスチン経路のみを活性化するβアレスチン偏向性受容体として知られている。このため、心臓におけるCXCR7に着目し、虚血心臓における心保護効果を検討した。
まず、成体マウス心臓へのRNA sequencingの結果、心臓で最も強く発現する7TMRはCXCR7であった。一細胞RNA sequencingにより細胞種ごとの発現量を比較した結果、CXCR7は心筋細胞で特に強く発現していた。次に、心筋細胞特異的CXCR7ノックアウトマウス(CKO)の心筋梗塞モデルを作成した所、CKOマウスでは梗塞後４週目において有意な心拡大と心収縮能低下を認め、CXCR7による心保護効果が示唆された。この機序を調べるために、培養心筋細胞を用いて、CXCR7の下流にERK活性化があり、抗アポトーシス作用により細胞死を抑制している可能性が示唆された。マウス梗塞心臓では境界領域でCXCR7発現増加とERK活性化を認めたが、CKOではERK活性化が減弱していた。ヒト心不全組織においてもCXCR7発現が増加しており、CXCR7と心不全の関連が示唆された。
CXCR7は心筋細胞に豊富に発現し、心筋梗塞境界領域でのERK活性化を介して細胞生存に働き、心筋梗塞後リモデリングを抑制する事を示した。CXCR7は心筋梗塞治療の新たな標的となる可能性がある。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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