| 研究課題/領域番号 |
19J14230
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分37010:生体関連化学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
黒田 知宏 東京大学, 理学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
採択後辞退 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2020年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | スタチン / 翻訳系 / 化学的修飾反応 / 阻害ペプチド / Ψ[CH2NH] / オキサゾール |
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| 研究開始時の研究の概要 |
天然物の一種であるポリケチド化合物はしばしばペプチドとの複合体として天然に存在する。こうした化合物はポリケチド鎖による疎水性とペプチド鎖による親水性を併せ持つことで強力な生理活性を示すことが知られ、現在広く薬として使用される化合物も存在する。
一方、翻訳反応は高い基質許容生により様々なペプチドやバイオポリマーを合成することができる。そこで本研究では生理活性を示す人工のポリケチド類似化合物の獲得を見据え、翻訳反応を用いて多様なポリケチド類似ペプチドを合成する手法の確立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究ではポリケチド化合物に類似した炭素骨格を含むペプチドを、翻訳反応と化学反応を用いることで合成することを最終目標として掲げている。天然ではポリケチド骨格は天然ペプチドと複合体を形成してしばしば見られ、その高い疎水性により標的タンパク質と強く相互作用することができると考えられている。本研究では再構成細胞翻訳系の使用と遺伝暗号の改変により、側鎖にアジド基を有するヒドロキシ酸を含んだペプチドを翻訳合成し、アジド基の還元反応をトリガーとしてペプチド骨格を組み替える手法を確立しており、この手法をベースとして研究に取り組んでいる。
本年度はスタチン構造の導入に重点を置いて研究を行なった。具体的には、スタチン構造やその類縁体を化学反応により翻訳ペプチドへと導入できることを実験的に証明した。さらに翻訳系と翻訳後の化学反応を駆使したスタチン構造を含む阻害ペプチドをターゲットとして全合成に取り組み、これを達成している。ポリケチド骨格とスタチン構造は、共に天然ペプチドに見られ阻害活性に有用であることや、通常の翻訳系ではペプチド鎖に入れることができないことを考えると、スタチン構造の翻訳ペプチドへの導入は当初の目標とは異なるものの重要な成果であると言える。今後は論文としてまとめながら、この成果をもとにγ-ペプチド構造を含むペプチドライブラリーの構築と、スクリーニングによる阻害能を持つペプチドの探索に取り組んでいく。
また、並行して取り組んでいたΨ[CH2NH]構造含有ペプチドの合成という研究テーマでは基質許容性を拡張する結果を示したことで、最終的に論文を出版するに至った。さらに化学反応によりオキサゾール骨格含有ペプチドを合成するテーマにも積極的に取り組んでおり、連続したオキサゾール骨格の形成やチアゾール骨格の形成など、幅広い応用性を実証した。こちらについても現在論文を執筆している。
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| 現在までの達成度 (段落) |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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