| 研究課題/領域番号 |
19J14873
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
小澤 柊太 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2020年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / アミロイドベータ（Aβ） / 光酸素化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病（AD)の原因としてアミロイドβペプチド（Aβ）の凝集・蓄積が挙げられる。このことから、Aβの凝集抑制または代謝の促進がADの根本的治療に繋がることが示唆されるが、未だ有効な治療法は存在しない。
そこで我々はAβが酸素付加を受けると凝集性が低下することに着目し、光酸素化触媒の開発を行ってきた。この光酸素化触媒は光によって活性化され凝集Aβを特異的に酸素化する低分子化合物である。我々はこれまで、実際に光酸素化によってAβの凝集性を低下させることに加え、脳内では代謝を促進させる可能性を見出した。
光酸素化Aβの詳細な解析を通して、光酸素化触媒によるAD治療への可能性を探る。
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病（AD）の発症原因として、脳内にアミロイドβ（Aβ）と呼ばれるペプチドが凝集・蓄積することが挙げられる。そのため、ADの治療・予防戦略として、Aβの凝集を抑制すること、または凝集したAβを代謝に導くことが有効であると考えられる。
そこで我々は、酸素修飾を受けたAβの凝集性が低いことに着目した。そして、人工的にAβ特異的に酸素修飾を行う「光酸素化」を考案した。光酸素化とは、光によって活性化される低分子化合物（光酸素化触媒）を用いて、凝集Aβ特異的に酸素修飾を行うものである。本方法により、合成Aβに光酸素化を行ったところ、凝集Aβのさらなる凝集の抑制が可能となった。また、脳内にAβが十分に蓄積したADモデルマウスに対して光酸素化を行ったところ、凝集Aβ量の低下が確認された。この結果、光酸素化によるAβの代謝亢進が示唆され、その代謝亢進メカニズムの解明を目的に研究を行った。
光酸素化Aβの代謝亢進メカニズムを明らかにするため、脳内免疫担当細胞であるマイクログリアに着目した。マイクログリアは、①Aβを細胞内に取り込んだ後、②細胞内の酵素を用いてAβを分解することが知られている。マウスへのAβ注入実験と、マウス脳内のマイクログリアを欠失させられる薬剤PLX3397、また培養細胞系を使用し、光酸素化Aβの代謝亢進にマイクログリアが関与するかを検討した。結果として、光酸素化は脳内免疫担当細胞であるマイクログリアによるAβの取り込み速度に影響は与えないが、取り込まれた後の細胞内分解を促進する可能性、加えてその分解亢進にはリソソーム分解経路が関与することが示唆された。
以上より、光酸素化Aβの代謝亢進メカニズムの一部を解明することができた。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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