| 研究課題/領域番号 |
19J15443
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分48020:生理学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
嘉村 美里 熊本大学, 生命科学, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
採択後辞退 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2020年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | アルポート症候群 / 個別化治療 / 遺伝子型・表現型解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、難治性遺伝性腎疾患であるアルポート症候群 (AS) の基礎・臨床のトランスレーショナルリサーチにより、「変異ごとの病態予後・治療効果の予測」を可能にする基盤の構築を目指す。国内外の臨床研究機関の有するAS患者の遺伝子・病態情報と、独自に構築した AS 基礎研究ツール (原因タンパク質 IV型コラーゲンの三量体形成評価系，iPS細胞系，患者変異挿入モデルマウス) を活用し、変異ごとの詳細な病態の解析と分類により、新たな AS プロファイルの構築を行う。
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| 研究実績の概要 |
アルポート症候群はType IV collagen (COL4A3,COL4A4,COL4A5)何れかの遺伝子変異を原因とする腎疾患である．数百種類の変異が存在し，変異により病態重症度が異なることが報告されているが，変異ごとの病態分子機序は不明な部分が多く，変異に応じた治療薬開発等はほとんど進んでいない．本研究では，最大の目的である「アルポート症候群の個別化治療の実現」に向け，変異ごとの Type IV collagen 三量体形成の異常に着目した検討を行った．
臨床の患者情報をもとにSplit NanoLuciferaseによるType IV collagen 三量体評価を行った結果，重症・軽症の変異がそれぞれ異なる三量体特性（細胞外への三量体分泌低下，細胞内での三量体形成不全）を呈することを明らかにした．また，SNPｓの変異については三量体の変化がみられなかったことから，非病原性変異の特定も可能であることが示唆された．加えて，アルポート症候群と共通した糸球体病理像を呈する巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)のコホートから同定したCOL4A3，COL4A5変異についても三量体の評価を行い，非病原性・病原性変異の区別が可能であることを示した．
さらに，患者病態を模擬するべく，Type IV collagen の三量体形成・分泌の異常を呈する新規アルポート症候群モデルマウスの作製を行った．中でもα5(COL4A5) の exon41 を欠失させたマウスモデルにおいて，三量体の細胞内蓄積（分泌低下）とそれに伴う進行性の腎障害が確認された．
本研究成果は，臨床における患者重症度の予測や病原性変異の同定に重要なエビデンスを提供しうるものであるとともに，変異に応じた治療薬開発の基盤として大きく貢献することが期待される．
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| 現在までの達成度 (段落) |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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