| 研究課題/領域番号 |
19J20086
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 総合研究大学院大学 |
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研究代表者 |
下田 翔 総合研究大学院大学, 生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2020年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | 超硫黄分子 / CARS2 / Gタンパク質共役型受容体 / P2Y6受容体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
過去の疫学調査の結果、遺伝的要因による疾患発症率はわずか10％であり、残りの90％は後天的な環境要因によることが示されてきている。本研究では、多くの薬物の標的となっており、注目度の高いGPCR（Gタンパク質共役型受容体）を用いて、食事や大気汚染物質などに代表される環境化学物質がGPCRを介して生体に作用するかどうかを検証する。GPCRが環境化学物質の受容体として機能するという全く新しい概念の提唱を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、当初はタンパク質（P2Y6受容体）の酸化還元（レドックス）修飾状態を中心に、心臓頑健性を制御する分子メカニズムの提唱を目指してきた。その過程で、タンパク質のみならずあらゆる細胞内レドックス制御に注目することが、心臓頑健性維持の分子メカニズムを明らかにする上で重要である可能性が浮上してきた。そこで、細胞内のレドックス状態を制御する因子として、システインパースルフィドなどの超硫黄分子およびその合成酵素であるシステイニルアミノアシル転移RNA合成酵素（CARS2）に注目し、これらの心臓頑健性維持における役割について解析を行ってきた。前年度までの研究で、CARS2ヘテロ欠損マウスは心臓虚血ストレスに対して脆弱になることを明らかにしてきた。本年度はCARS2ヘテロ欠損マウスにおける心臓虚血ストレス脆弱性の分子メカニズムを明らかにし、超硫黄分子およびCARS2の心臓虚血ストレス耐性における重要性を明らかにすることを目的とした。
CARS2をノックダウンした心筋細胞を低酸素ストレスに曝露すると、野生型心筋細胞と比較してミトコンドリア膜電位が有意に低下することを明らかにした。このことは、CARS2が虚血ストレス時のミトコンドリア機能維持に必要であることを示している。CARS2ヘテロ欠損マウスに心臓虚血ストレスを誘導したのち、心臓組織中の超硫黄分子量について蛍光プローブを用いた解析を行ったところ、CARS2ヘテロ欠損マウスでは野生型マウスと比較して超硫黄分子量が顕著に減少することも明らかにした。以上の結果はCARS2によって合成される超硫黄分子が、虚血時のミトコンドリア機能維持を介して心臓虚血ストレス耐性に関与している可能性を示唆している。
本研究で得られた結果は、超硫黄分子の合成・代謝が心臓頑健性維持に重要である可能性を示しており、心不全の新たな治療標的となりうることが期待される。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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