HIV-1感染における内因性免疫と獲得免疫の相反原理の解明

• 研究課題/領域番号: 19J20488
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 木村 出海 東京大学, 新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2019-04-25 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2021年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2020年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2019年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: HIV / 内因性免疫 / 獲得免疫 / APOBEC3

研究開始時の研究の概要

抗レトロウイルス薬多剤併用療法の確立・発展により、AIDSの発症を抑制することが可能になっている。しかし、HIV-1感染に対する根治療法はいまだに確立されていない。この主因として、HIV-1感染者が示す病態進行・予後には個人差があり、この差異を規定する分子メカニズムがほとんど明らかになっていない、ということが挙げられる。この問題に対し、ヒト白血球型抗原 (HLA)の多型が、感染者ごとの病態の差異を生みだす因子として明らかになっている。そこで本研究では、HLA多型のひとつであるHLA-B35に着目し、この多型がHIV-1感染症において病態進行のリスクファクターとなる分子メカニズムを解析する。

研究実績の概要

本研究の目的は、「HLA-B35拘束性のCTL応答から逃避することで生じたE76K変異体は、APOBEC3Fによってもたらされる変異によって多様化し、病態進行を亢進する。これが、HLA-B35がHIV-1感染に対するリスクファクターとなる原因のひとつである」という仮説を検証することである。本検証により、HIV-1感染者それぞれが示す病態進行と予後になぜ個人差が生じるのか、その分子メカニズムの一端の解明へとつながることが期待される。この目的を達成するために、昨年度は、初年度に構築したIn vitro実験系に必要な材料を用いて、実際に変異ウイルスを取得するためのIn vitro感染実験を行なった。具体的には、ウイルスの感染が完全に阻害されることなく、細胞の増殖速度とウイルス感染による細胞死の速度が平衡状態を保つような一定の薬剤濃度でウイルス感染細胞を長期間培養する手法、培養期間とともに徐々に薬剤の濃度を上げていく手法、ウイルスプラスミドとAPOBEC3F発現ベクターを細胞に一過性にco-transfectionし、上清中に放出されたAPOBEC3F結合ウイルスを回収、そのウイルスを新しい細胞にsingle round infectionさせ、放出されたウイルスを回収することで、APOBEC3Fによる過剰な変異挿入を防ぐ実験系といった複数の実験系を用いて変異ウイルスの取得を試みた。しかし、変異ウイルスの取得には至らなかった。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The SARS-CoV-2 Lambda variant exhibits enhanced infectivity and immune resistance (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Izumi、Kosugi Yusuke、Wu Jiaqi、other 17 authors、Saito Akatsuki、Nakagawa So、Sato Kei
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 2 ページ: 110218-110218
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110218
  • NAID: 120007183813
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Altered TMPRSS2 usage by SARS-CoV-2 Omicron impacts infectivity and fusogenicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Meng Bo、Abdullahi Adam、Ferreira Isabella A. T. M.、Goonawardane Niluka、Saito Akatsuki、Kimura Izumi、Yamasoba Daichi、Other 48 authors、Sato Kei、Gupta Ravindra K.
  • 雑誌名: Nature 巻: 603 号: 7902 ページ: 706-714
  • DOI: 10.1038/s41586-022-04474-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Attenuated fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Omicron variant (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Rigel、Yamasoba Daichi、Kimura Izumi、Wang Lei他
  • 雑誌名: Nature 巻: 603 号: 7902 ページ: 700-705
  • DOI: 10.1038/s41586-022-04462-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 spike L452R variant evades cellular immunity and increases infectivity (2021)
  • 著者名/発表者名: Motozono Chihiro、Toyoda Mako、Zahradnik Jiri、Saito Akatsuki、Other 19 authors、Ikeda Terumasa、Nakagawa So、Ueno Takamasa、Sato Kei
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 29 号: 7 ページ: 1124-1136
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.06.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 B.1.617 Mutations L452R and E484Q Are Not Synergistic for Antibody Evasion (2021)
  • 著者名/発表者名: Ferreira IATM, Kemp SA, Datir R, Saito A, Meng B, Rakshit P, Takaori-Kondo A, Kosugi Y, Uriu K, Kimura I, Shirakawa K, Abdullahi A, Agarwal A, Ozono S, Tokunaga K, Sato K, Gupta RK
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: 224 号: 6 ページ: 989-994
  • DOI: 10.1093/infdis/jiab368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neutralization of the SARS-CoV-2 Mu Variant by Convalescent and Vaccine Serum (2021)
  • 著者名/発表者名: Uriu Keiya、Kimura Izumi、Shirakawa Kotaro、Takaori-Kondo Akifumi、Nakada Taka-aki、Kaneda Atsushi、Nakagawa So、Sato Kei
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 385 号: 25 ページ: 2397-2399
  • DOI: 10.1056/nejmc2114706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Delta P681R mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Akatsuki、Irie Takashi、Suzuki Rigel、Maemura Tadashi、Nasser Hesham、Uriu Keiya、Kosugi Yusuke、Other 43 authors、Tanaka Shinya、Nakagawa So、Ikeda Terumasa、Fukuhara Takasuke、Kawaoka Yoshihiro、Sato Kei、The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium
  • 雑誌名: Nature 巻: 602 号: 7896 ページ: 300-306
  • DOI: 10.1038/s41586-021-04266-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sarbecovirus ORF6 proteins hamper the induction of interferon signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura I, Konno Y, Uriu K, Hopfensperge K, Sauter D, Nakagawa S, Sato K
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 号: 13 ページ: 108916-108916
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108916
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A comprehensive investigation on the interplay between feline APOBEC3Z3 proteins and feline immunodeficiency virus Vif proteins. Journal of Virology. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Kosugi‡, Keiya Uriu‡, Narumi Suzuki‡, Keisuke Yamamoto‡, Shumpei Nagaoka‡, Izumi Kimura‡, Yoriyuki Konno‡, Hirofumi Aso‡, Brian J Willett, Tomoko Kobayashi, Yoshio Koyanagi, Mahoko Takahashi Ueda, Jumpei Ito and Kei Sato. ‡Equal contribution.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 00178-21 号: 13 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1128/jvi.00178-21
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A role for gorilla APOBEC3G in shaping lentivirus evolution including transmission to humans (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano Yusuke、Yamamoto Keisuke、Ueda Mahoko Takahashi、Soper Andrew、Konno Yoriyuki、Kimura Izumi、Uriu Keiya、Kumata Ryuichi、Aso Hirofumi、Misawa Naoko、Nagaoka Shumpei、Shimizu Soma、Mitsumune Keito、Kosugi Yusuke、Juarez-Fernandez Guillermo、Ito Jumpei、...、Koyanagi Yoshio、Harris Reuben S.、Sato Kei
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 16 号: 9 ページ: 1008812-1008812
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1008812
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 ORF3b Is a Potent Interferon Antagonist Whose Activity Is Increased by a Naturally Occurring Elongation Variant (2020)
  • 著者名/発表者名: Konno Yoriyuki、Kimura Izumi、Uriu Keiya、Fukushi Masaya、Irie Takashi、Koyanagi Yoshio、Sauter Daniel、Gifford Robert J.、Nakagawa So、Sato Kei
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 32 号: 12 ページ: 108185-108185
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108185
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger protein family expression for tumor suppression (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Jumpei、Kimura Izumi、Soper Andrew、Coudray Alexandre、Koyanagi Yoshio、Nakaoka Hirofumi、Inoue Ituro、Turelli Priscilla、Trono Didier、Sato Kei
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 43 ページ: 3020-3020
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc3020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger family protein expression for tumor suppression (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Jumpei、Kimura Izumi、Soper Andrew、Coudray Alexandre、Koyanagi Yoshio、Nakaoka Hirofumi、Inoue Ituro、Turelli Priscilla、Trono Didier、Sato Kei
  • 雑誌名: BioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2020.02.02.931501
  • オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Sarbecovirus ORF6 proteins antagonize interferon signaling by blocking mRNA export. (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi Kimura, Yoriyuki Konno, Daniel Sauter, Keiya Uriu, So Nakagawa, Kei Sato.
  • 学会等名: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (vCROI 2021)
  • 国際学会
• [学会発表] Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger protein family expression for tumor suppression. (2020)
  • 著者名/発表者名: ○Jumpei Ito, Izumi Kimura, Kei Sato.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Transposable Elements
  • 国際学会
• [学会発表] Endogenous retroviruses drive KRAB zinc-finger family protein expression for tumor suppression. (2020)
  • 著者名/発表者名: ○木村出海, 伊東潤平, 佐藤佳.
  • 学会等名: 第20回東京大学生命科学シンポジウム
• [学会発表] SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoriyuki Konno, Izumi Kimura, Keiya Uriu, Masaya Fukushi, Takashi Irie, Yoshio Koyanagi, So Nakagawa, ○Kei Sato.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia COVID19/SARS CoV2 Rapid Research Reports
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A novel coronavirus versus human: understanding the molecular mechanism of viral cross-species transmission. (2020)
  • 著者名/発表者名: ○Kei Sato, Yoriyuki Konno, Izumi Kimura, Keiya Uriu.
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ウイルスと宿主の進化的攻防：エイズウイルス＆新型コロナウイルス vs 人類 (2020)
  • 著者名/発表者名: ○佐藤佳, 今野順介, 木村出海, 瓜生慧也.
  • 学会等名: 日本進化学会第22回大会