リプログラミングによるステムセルメモリーT細胞の誘導機構と抗腫瘍免疫応答

• 研究課題/領域番号: 19J21508
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 安藤 眞 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2019-04-25 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2021年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2020年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2019年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: CAR T細胞療法 / ステムセルメモリーT細胞 / 疲弊T細胞 / リプログラミング / 腫瘍免疫 / 免疫記憶 / 細胞移入療法 / 抗腫瘍免疫

研究開始時の研究の概要

ステムセルメモリーT細胞 (TSCM) は免疫記憶の根幹を担う重要なメモリーT細胞集団であり、強力な抗腫瘍効果が期待されている。申請者の研究室では試験管内で一旦活性化したT細胞を Notch シグナル分子を発現しているフィーダー細胞 (OP9-hDLL1) と共培養することで TSCM 様細胞 (iTSCM) へと誘導する方法を見出している。本研究では iTSCM の誘導機構の解明ならびにフィーダー・フリー誘導法の確立を目指す。

研究実績の概要

がん抗原特異的キメラ抗原受容体発現T (CAR-T) 細胞療法は極めて有用ながん治療法であるが、活性化された CAR-T 細胞は持続的な刺激を受けて疲弊するため、免疫記憶を確立することが難しい。ステムセルメモリーT細胞 (TSCM) はメモリーT細胞による免疫記憶の根幹を担っていることが知られており、生体内で強い増殖能力を示し、疲弊しにくいため、CAR-T 細胞療法に最適なメモリーT細胞サブセットであると考えられている。
当教室では、活性化したT細胞を NOTCH リガンドを発現したフィーダー細胞と共培養することによって、誘導性 TSCM 様 (iTSCM) 細胞を誘導できることを報告している。本研究課題では、現在までにiTSCM 誘導機構の解明や iTSCM 誘導を　CAR-T 細胞療法へ応用した 誘導性 TSCM 様 CAR-T (CAR-iTSCM) 細胞の作製に成功し、そのフィーダーフリー誘導法 (IL-7、IGF-I、CXCL12、NOTCH リガンド) の条件決定もすでに達成していた。
最終年度において、フィーダーフリー誘導によって CAR-T 細胞疲弊を解除し、TSCM 様細胞へのリプログラミングを誘導できることを明らかにした。さらに細胞の代謝状態も疲弊/エフェクター CAR-T 細胞に特徴的な解糖系代謝から、iTSCM に特徴的な酸化的リン酸化によるミトコンドリア代謝への代謝リプログラミングを誘導できていた。また、このフィーダーフリー CAR-iTSCM 細胞は優れた増殖能と多機能性を保有しており、in vivo において強力な抗腫瘍効果を発揮した。以上より、フィーダーフリーで誘導された CAR-iTSCM 細胞は、従来の CAR-T 細胞に比べて、強力な抗腫瘍効果を示すことが明らかになり、早期に臨床応用できることが期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] SOCS: negative regulators of cytokine signaling for immune tolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Yoshimura, Minako Ito, Setsuko Mise-Omata, Makoto Ando
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 711-716
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rejuvenating Effector/Exhausted CAR T Cells to Stem Cell Memory-Like CAR T Cells By Resting Them in the Presence of CXCL12 and the NOTCH Ligand. (2021)
  • 著者名/発表者名: Makoto Ando; Taisuke Kondo; Wataru Tomisato; Minako Ito; Shigeyuki Shichino; Tanakorn Srirat; Setsuko Mise-Omata; Kensuke Nakagawara ; Akihiko Yoshimura
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 1 号: 1 ページ: 41-55
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-21-0034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD19-targeted CAR regulatory T cells suppress B cell pathology without GvHD. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imura Y, Ando M, Kondo T, Ito M, Yoshimura A.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 23;5(14) 号: 14
  • DOI: 10.1172/jci.insight.136185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Vitro Generation of Stem Cell Memory-Like T Cells from Activated T Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ando M, Ikeda M, Yoshimura A, Kondo T.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2111 ページ: 127-139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Memory T cell, exhaustion, and tumor immunity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ando M, Ito M, Srirat T, Kondo T, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Immunol Med. 巻: 43 (1) ページ: 1-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The NOTCH-FOXM1 Axis Plays a Key Role in Mitochondrial Biogenesis in the Induction of Human Stem Cell Memory-like CAR-T Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Ando M, Nagai N, Tomisato W, Srirat T, Liu B, Mise-Omata S, Ikeda M, Chikuma S, Nishimasu H, Nureki O, Ohmura M, Hayakawa N, Hishiki T, Uchibori R, Ozawa K, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 80 (3) ページ: 471-483
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In Vitro Conversion of Activated T Cells into Stem Cell Memory-Like T Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Imura Y, Ando M, Chikuma S, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2048 ページ: 41-51
  • 査読あり
• [学会発表] フィーダーフリーシステムによるステムセルメモリー様CAR-T細胞の誘導と抗腫瘍免疫応答 (2021)
  • 著者名/発表者名: 安藤眞、富里亘、吉村昭彦
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Rejuvenating effector/exhausted CAR-T cells to stem cell memory-like CAR-T cells by resting them in the presence of CXCL12 and the NOTCH ligand (2021)
  • 著者名/発表者名: Ando M and Yoshimura A
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [図書] 実験医学 特集イムノメタボリズムとT細胞の疲弊・老化 : 免疫機能不全を克服する新たなターゲット (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤眞, 三瀬節子, 大谷木正貴, 吉村昭彦
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 医学のあゆみ 免疫リプログラミングと細胞デザイン (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤眞, 吉村昭彦
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 疲弊したT細胞を若返らせ、強い抗腫瘍効果をもつT細胞の作製に成功 (AMED、プレスリリース)
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20211020-01.html
• [備考] 疲弊したT細胞を若返らせ、強い抗腫瘍効果をもつT細胞の作製に成功 (慶應、プレスリリース)
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2021/10/20/28-83203/
• [備考] 疲弊したCAR-T細胞を若返らせ、強い抗腫瘍効果をもつCAR-T細胞の作製に成功
  • URL: https://kompas.hosp.keio.ac.jp/contents/medical_info/science/202201.html
• [産業財産権] CD45RA+およびCCR7+の細胞表面マーカーを有するT細胞の製造方法 (2019)
  • 発明者名: 富里亘、吉村昭彦、近藤泰介
  • 権利者名: 富里亘、吉村昭彦、近藤泰介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019