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多様な骨格筋萎縮シグナルを統合する新たな制御因子の探索とその分子メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 19J22409
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分38050:食品科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

佐々木(久保山)文音 アヤネ (2020-2021)  東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(DC1)

久保山 文音 (2019)  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2019-04-25 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2021年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2020年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2019年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード骨格筋 / 筋萎縮 / Tmem100 / 萎縮 / DNA分解 / 炎症 / dexamethasone
研究開始時の研究の概要

高齢化が進む現代、身体活動に不可欠な骨格筋の萎縮を防ぎ高齢者の生活の質を維持することが重要な課題となっている。申請者らは、これまでに多様な筋萎縮条件で共通して発現上昇する新規膜タンパク質を見出し、カルシウムシグナルによる転写調節を受けることや骨格筋において炎症抑制効果を発揮することを明らかにしてきた。本研究では、筋萎縮の効果的な予防・改善策の確立につながる新たな分子機構の解明を目指し、当該膜タンパク質の筋萎縮時の発現調節機構の解析や抗炎症作用に関わる相互作用因子の探索、および筋萎縮に対する作用の解析に取り組む。

研究実績の概要

本研究では、多様な筋萎縮条件下の骨格筋細胞で発現上昇することを見出した膜タンパク質Transmembrane protein 100(Tmem100)について、骨格筋における発現制御機構や機能の解明を試みた。まず、発現制御については、筋萎縮時に亢進するシグナル経路との関連を探った。培養骨格筋細胞C2C12を用いた評価系では、Tmem100の発現制御を担う経路としてグルココルチコイドシグナル等が候補として推定されたが、生体骨格筋でTmem100の発現を制御するシグナル経路や因子の同定には至らなかった。今後、Tmem100のプロモーターに結合する転写因子の候補を絞り込むことで、発現制御機構が明らかになることが期待される。
機能解析では、in vivoエレクトロポレーション(EP)法を用いてマウス骨格筋にTmem100を過剰発現させると炎症関連遺伝子の発現が低下することを発見した。この時、プラスミドを導入せずEPのみを行った骨格筋では炎症反応が誘導されないことから、本実験で見られる炎症はプラスミドの導入によるものであり、Tmem100がプラスミドの分解あるいは細胞外への排出を介して炎症を抑制していることが示唆された。本年度は、マウスを用いたin vivo ルシフェラーゼアッセイの結果から、生体骨格筋に導入したプラスミドがTmem100によって経時的に分解されることを明らかにした。詳細なメカニズムや生理的意義は不明であるが、Tmem100が細胞内で外来性DNAとして認識されるDNA断片(ミトコンドリアDNA等)の感知や細胞外への排出に関与している可能性が示唆される。今後、骨格筋特異的なTmem100ノックアウトマウスを作出することでより詳細な解析が可能となり、骨格筋の恒常性維持につながる新たな分子メカニズムが明らかになることが期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Muscle-specific TGR5 overexpression improves glucose clearance in glucose-intolerant mice2021

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Takashi、Watanabe Yuichi、Kuboyama Ayane、Oikawa Akira、Shimizu Makoto、Yamauchi Yoshio、Sato Ryuichiro
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 296 ページ: 100131-100131

    • DOI

      10.1074/jbc.ra120.016203

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 骨格筋におけるTmem100の機能解析2022

    • 著者名/発表者名
      東平征哉・佐々木崇・久保山文音・清水誠・山内祥生・佐藤隆一郎
    • 学会等名
      日本農芸化学会2022年度大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 骨格筋特異的な胆汁酸受容体TGR5の過剰発現はグルコースクリアランスを改善する2021

    • 著者名/発表者名
      佐々木崇・渡邉雄一・久保山文音・及川彰・清水誠・山内祥生・佐藤隆一郎
    • 学会等名
      日本農芸化学会2021年度大会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2019-05-29   更新日: 2024-03-26  

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