食物繊維由来短鎖脂肪酸を認識する新規受容体Olfr78を介したエネルギー代謝制御

• 研究課題/領域番号: 19J22456
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分38050:食品科学関連
• 研究機関: 東京農工大学
• 研究代表者: 渡辺 啓太 東京農工大学, 大学院連合農学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2019-04-25 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2021年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2020年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2019年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 腸内細菌叢 / 短鎖脂肪酸 / 胆汁酸 / 食物繊維 / エネルギー代謝

研究開始時の研究の概要

近年、肥満症・代謝性疾患の予防と改善を目指した腸内環境の理解と応用に注目が集まっている。実際に、食事由来の食物繊維が腸内細菌の代謝によって産生される短鎖脂肪酸は、その受容体を介してエネルギー代謝恒常性の維持に関与することが知られている。そこで本研究では、新たに短鎖脂肪酸受容体として同定されたOlfr78に着眼し、強制発現細胞や遺伝子欠損マウスを用いてOlfr78の代謝制御機構を明らかにする。本研究によって得られた成果は、肥満症の予防・改善効果を目的とした機能性表示食品や特定保健用食品の開発のみならず、短鎖脂肪酸受容体をターゲットとした創薬に繋がる知見の提供に資するものと考えている。

研究実績の概要

食事は日常生活の中で最も重要なエネルギー源である一方で、過剰で不均衡な食事は、肥満症や2型糖尿病などの代謝性疾患の有病率を高めることが知られている。食事介入による代謝性疾患の予防・改善策の一つとして食物繊維摂取が注目されており、肥満抑制効果に加えて、血糖値やインスリン感受性改善といった様々な代謝機能改善効果が確認されている。さらに、近年のメタ16S腸内細菌叢解析やメタボローム解析などのオミクス分析の開発により、腸内細菌叢とその代謝物が食物繊維摂取による代謝改善効果に密接に関連していることが明らかとされつつある。本年は、昨年度までに対象とした水溶性食物繊維による代謝改善作用の分子作用メカニズムの解明に着手した。その結果、対象とした水溶性食物繊維の摂取により、高脂肪食負荷に伴う血糖値と血漿総コレステロール値の増加が有意に抑制されることが確かめられた。このとき、腸管内では、短鎖脂肪酸産生菌や二次胆汁酸合成菌の増加といった腸内細菌叢変化、それに伴う腸内細菌代謝物・短鎖脂肪酸および二次胆汁酸の量の有意な増加が観察された。また、インスリンおよびインクレチン分泌の上昇が観察された。以上の結果より、対象とした水溶性食物繊維宿主代謝機能改善効果が、腸内環境の変化によるインクレチン分泌促進の結果である可能性が示唆された。本研究成果はBiochem Biophys Rep. 27, 101095 (2021)にて発表された。また、本研究で対象とした水溶性食物繊維を、短鎖脂肪酸受容体GPR41およびGPR43二重欠損マウスに摂取させても、野生型マウスで対照群と比較して見られた差の一部のみが消失しただけに留まり、短鎖脂肪酸以外の腸内細菌代謝物の影響が示唆された事からも、腸内環境変化を介したエネルギー代謝への影響は、腸内細菌代謝物による宿主の様々な受容体を介した複合的な作用に起因することが示唆される。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Curdlan intake changes gut microbial composition, short-chain fatty acid production, and bile acid transformation in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Keita、Yamano Mayu、Masujima Yuki、Ohue-Kitano Ryuji、Kimura Ikuo
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 27 ページ: 101095-101095
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura I, Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Watanabe K, Yamada T, Onuki M, Aoki R, Isobe Y, Kashihara D, Inoue D, Inaba A, Takamura Y, Taira S, Kumaki S, Watanabe M, Ito M, Nakagawa F, Irie J, Kakuta H, Shinohara M, Iwatsuki K, Tsujimoto G, Ohno H, Arita M, Itoh H, Hase K.
  • 雑誌名: Science 巻: 367 号: 6481 ページ: 8429-8429
  • DOI: 10.1126/science.aaw8429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)propionic Acid Produced from 4-Hydroxy-3-methoxycinnamic Acid by Gut Microbiota Improves Host Metabolic Condition in Diet-Induced Obese Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohue-Kitano R, Taira S, Watanabe K, Masujima Y, Kuboshima T, Miyamoto J, Nishitani Y, Kawakami H, Kuwahara H, Kimura I.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 11 号: 5 ページ: 1036-1036
  • DOI: 10.3390/nu11051036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut microbiota confers host resistance to obesity by metabolizing dietary polyunsaturated fatty acids (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto J, Igarashi M, Watanabe K, Karaki SI, Mukouyama H, Kishino S, Li X, Ichimura A, Irie J, Sugimoto Y, Mizutani T, Sugawara T, Miki T, Ogawa J, Drucker DJ, Arita M, Itoh H, Kimura I
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11978-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ketone body receptor GPR43 regulates lipid metabolism under ketogenic conditions (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Mukouyama H, Nishida A, Watanabe K, Igarashi M, Irie J, Tsujimoto G, Satoh-Asahara N, Itoh H, Kimura I
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 116 号: 47 ページ: 23813-23821
  • DOI: 10.1073/pnas.1912573116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 細胞膜上プロゲステロン受容体を介した代謝機能制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡辺啓太、山野真由、大植隆司、加藤裕教、木村郁夫
  • 学会等名: 生理学研究所研究会 運動器／代謝系連関による生体機能制御とその変容の仕組み
• [学会発表] 細胞膜上性ステロイドホルモン受容体mPRεを介した代謝機能制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺啓太、大植隆司、木村郁夫
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 細胞膜上性ステロイドホルモン受容体mPRεを介した代謝機能制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺啓太、劉瑩、大植隆司、木村郁夫
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会
• [学会発表] 新規細胞膜上性ステロイドホルモン受容体の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡辺啓太、大植隆司、井上大輔、木村郁夫
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー,