| 研究課題/領域番号 |
19J22636
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
前田 信太郎 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2021年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2020年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2019年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
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| キーワード | GPCR / S1P / バイアスド・アゴニスト / 結晶構造解析 / cryo-EM / シグナル伝達 / 構造解析 / 活性化機構 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
GPCRは細胞外からの刺激に応じて細胞内に様々なシグナルを伝達することから、GPCRを標的とする治療薬が数多く開発されている。しかしながら、GPCRの活性化するシグナルは多岐にわたるため、治療薬によっては目的のもの以外のシグナル経路を変動させてしまうことが副作用の原因となっている。より副作用を少なく治療効果を高めるために、特定のシグナル経路のみを活性化させるバイアスド・アゴニストに期待が高まっているが、その構造生物学的機序(MOA)は明らかとなっていない。そこで、当研究室の所有するバイアスド・アゴニストとその標的GPCRの複合体の結晶構造からMOAを明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
Gタンパク質共役受容体(GPCR)は細胞外からの刺激に応じてその構造を変化させ、3量体Gタンパク質やアレスチンなどの細胞内の情報伝達を担う分子を活性化する。これまでに数多くのGPCR作動薬 (アゴニスト)が開発されたことにより、アゴニストの中には内在性基質とは異なるシグナル・プロファイルを示すもの(バイアスド・アゴニスト)があることが報告されてきた。しかしながら、これらのバイアスド・アゴニストが同一のGPCRに対してどのような構造変化を引き起こすのかは未だに解明されていない。本研究ではスフィンゴシン1-1リン酸 (S1P)を受容するS1PR3と様々なリガンドの複合体の構造を解析することで、バイアスド・アゴニストがどのように細胞内のシグナル伝達にバイアスを掛けているのか明らかにするとともに、目的のシグナルのみを伝えるバイアスド・アゴニストをデザインできるようにすることを目的としている。本年度は、昨年度まとめた論文が公開された。さらに、バイアスドアゴニストであるd16:1 S1Pの結合した状態のS1PR3を結晶構造解析で決定した。しかしながら、受容体側の構造は内在性アゴニストの結合した状態とほとんど同じで、バイアスの機構の構造生物学的解明には至らなかった。この原因はGタンパク質が結合するときに始めてリガンドによる構造の違いが見出せるのではないかと考えた。そこで、超低温電子顕微鏡を用いた単粒子解析によって、Gタンパク質複合体の構造解明を試みた。Gタンパク質が結合することで、リガンドと受容体単体の構造では見られなかった構造変化が確認された。これらの知見からバイアスドアゴニズム機構が解明されることが期待される。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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