| 研究課題/領域番号 |
19J23179
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
根本 侑 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2020年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / タウたんぱく質 / タウ伝播 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病で見られる、タウというタンパク質の蓄積病理及び、タウの蓄積によって誘導される神経細胞死の制御をも視野にいれ、タウが脳内に広がっていく現象（タウ伝播）に特異的に関与する分子の探索・同定を目的に研究を行う。
具体的には、第一に異常なタウの取り込み過程に特異的に関与する分子を網羅的に解析していき、またそれによって同定された候補分子についてマウス脳でのタウ伝播に対する影響も解析する。
第二に遺伝子改変マウス同士の掛け合わせによって、マウス脳でのタウ蓄積病理および神経細胞死に対する候補分子の影響の解析について検討を行う。
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| 研究実績の概要 |
1.異常タウ取り込み過程に特異的に関与する分子の網羅的解析についての進捗
異常タウ取り込みに関与する分子としてADリスク因子であるBIN1に着目した。BIN1 KOマウス由来のプライマリーニューロンやグリアを用いて、異常タウ取り込みにおけるBIN1の寄与について解析した。結果プライマリーニューロン単独時はBIN1ノックアウトによりタウ取り込みが減少した。一方プライマリーニューロンとグリアの共培養系においては、BIN1ノックアウトによりタウの取り込みが上昇した。つまりBIN1は異常タウの取り込み過程に対し、神経細胞では正に制御し、グリア細胞では負に制御しており、細胞種毎に機能が異なることが示唆された。
2.タウ蓄積病理および神経細胞死に対するBIN1の影響の解析についての進捗
月齢依存的にタウ蓄積病理を示し、神経細胞死も認められるPS19マウスと、神経特異的Bin1ノックアウトマウスを交配、生化学的および免疫組織化学的解析を行った。6ヶ月齢でのタウ蓄積を解析したところ、PS19マウスと比較して神経特異的Bin1ノックアウトPS19マウスでは、免疫組織学的解析によるタウ蓄積の有意な増加が観察された。また生化学的解析によっても、不溶性タウの割合の有意な増加が認められた。次に、タウ蓄積病理の広がりを規定するタウ細胞間伝播機構におけるBIN1の寄与を検討した。in vivoタウ伝播評価系を用いて検証したところ、BIN1ノックアウトマウスでは、シードインジェクションにより誘導される神経細胞内のタウの凝集が減少していることが明らかになった。すなわち、細胞自律的に生じるタウ蓄積とタウ伝播機構によって生じるタウ蓄積で、BIN1は異なる寄与を示すことが示唆された。これは、異常タウ取り込みにおける細胞種ごとのBIN1の機能の違いが影響しているのではないかと考えおり、今後より詳細に検証していきたい。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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