| 研究課題/領域番号 |
19J40007
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分49030:実験病理学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
山本 由美 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病態代謝部, 特別研究員(RPD)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-25 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | CADASIL / 遺伝性脳小血管病 / NOTCH3 / iPS細胞 / 壁細胞 / 脳小血管病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
CADASILは、血管壁細胞の変性などの血管病変と大脳白質障害を特徴とする優性遺伝性の若年性血管性認知症である。原因遺伝子が壁細胞（血管平滑筋細胞・ペリサイト）特異的な細胞膜受容体NOTCH3に特定されて以来、多くの研究がなされてきたが、未だに病態発生メカニズムは不明であり、有効な治療法が存在しない。申請者は、CADASIL患者のiPS細胞を用いて研究を進め、世界に先駆けてCADASILの病態を再現できるin vitroモデルを確立した。本申請課題では、このモデルを用いて、各種阻害剤や中和抗体、核酸医薬品などのスクリーニングを行い、CADASILの新規治療薬の候補を絞り込む。
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| 研究実績の概要 |
CADASILは、血管壁細胞の変性などの血管病変と大脳白質障害を特徴とする優性遺伝性の若年性血管性認知症である。これまでに報告されているNOTCH3遺伝子変異は200種以上あるが、その半数以上がホットスポットと呼ばれるExon2-5に位置している。さらに、ホットスポットに変異を持つ患者は、その他の部分に変異を持つ患者よりも重症となる傾向があることが報告されている。
令和２年度はPDGFRβをターゲットとした治療薬候補として、PDGF-BB-PDGFRβを介したシグナル経路の阻害剤の有効性を検証し、OPC分化における一定の効果を確認した。令和３年度は、もう一つの治療法候補である、アンチセンスオリゴヌクレオチド(AON)によるエキソン・スキッピングの検証に取り組んだ。まずは、Ruttenら(2016)によるNOTCH3のエキソン・スキッピングで報告されていたExon 4-5を取り除くAONが、本当に報告通りの効果を持つのか検証した。血管壁細胞に3種類のAONを遺伝子導入し、24時間後にRNA抽出をして調べたところ、Exon4-5が読み飛ばされているのが確認された。また、3つのAONのうち、2つのAONだけでも遺伝子変異の最も多いExon4を読み飛ばすことはできたが、その効率はExon4-5を両方飛ばすものと比べて悪かった。そこで、新たにExon4のAONを設計し、有望そうな１つについて現在さらに解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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