| 研究課題/領域番号 |
19K05486
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分33020:有機合成化学関連
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| 研究機関 | 女子栄養大学 |
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研究代表者 |
赤井 昭二 女子栄養大学, 栄養学部, 教授 (00322537)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | パンクラチスタチン / ニトロアルドール / Henry反応 / アナログ / 抗腫瘍活性 / ニトロアルドール反応 / 抗がん剤 / アルカロイド / 有機合成 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
6-6-6員環の三環性天然産アルカロイドの１つパンクラチスタチン(PST)は、顕著な抗腫瘍活性を有することから、国内外の研究者が注目する抗がん剤リードである。しかしながら、天然物とその誘導体のほとんどで水性溶媒または薬学上許容される媒体への溶解度が低いという問題点があった。本研究では、代表者が開発した連続Henry反応を用いる立体選択的なPSTの合成法を軸に、従来にない環サイズを変化させた5-6-6、および7-6-6員環の新規誘導体と、6-6-6員環の種々のヒドロキシ基アナログ(デオキシ-、フルオロ-、エピ-体、シクロプロプロピル基等の置換体)を合成し、水溶性の向上と高活性化の両立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
令和3年度に引き続き、研究代表者が独自に開発したPST合成法を基軸に、A環アナログと2位ヒドロキシ基アナログの合成を継続した。しかし依然として新型コロナ感染症の終息は見通せず、所属機関での研究活動は断続的に制限され、予定の実験を行うことはほとんどできなかった。結果的に得られた成果は、令和3年度の継続部分のみで、以下の通りである。
[2位ヒドロキシ基アナログ] 2位水酸基をメトキシ基で置き換えた2-OMe-PSTの細胞毒性の結果（約1/10と2-エピ-PSTと同程度に低下）から、より活性の高くなるようなアナログについて検討を進めた。合成ルートおよびこれまでの結果との相関関係を明らかにする目的を達成できるのは、2位を水素受容能の高いフッ素原子に置き換えた2-F-PSTの合成が最優先であると結論づけた。このことから2-デオキシPSTと2-F-PSTを加えてより詳細な細胞毒性試験を行うことを目標とし、4つの試料の追合成を進めた。2-F-PSTの合成では、フッ素原子をもったニトロオレフィンの合成を進め、条件の最適化について検討を継続している。
[A環縮小・拡大アナログ] 令和3年度に引き続きA環が縮小された5-6-6員環誘導体の収率の改善と立体選択性の向上について、さらに検討を進めているが、研究活動の制限のため十分な検討には至っていない。
令和5年4月からコロナ禍での研究活動の制限はすべて解除となり、また本研究課題の特別延長が認められたことから、これまで2年間進められなかった検討を精力的に実施していく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
令和2年度から続く所属機関のコロナ禍での研究活動の制限で、計画の延長が認められた令和4年度も計画した大部分の実験を実施できなかったことが進捗の遅れの理由である。約3年間にわたる研究活動の制限が、令和5年4月に全面解除となったことから、進められなかった研究計画を精力的に行っていく予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
所属機関のコロナ禍での研究活動は、結果的に令和4年度も断続的に制限されたため、研究を十分に進めることができなかった。ようやく令和5年4月よりはコロナ以前と同様に実験が行える状況となったことから、認めて頂いた延長期間で最終的な目標を達成できるよう、以下のように計画を変更した。
[1位/2位ヒドロキシ基アナログ] ２-F-PSTの合成を完了させ、２-デオキシ-PSTと共に生物活性試験を行う。また、これまでの生物活性試験の結果から2位にエポキシ基かオキセタニル基を導入したアナログの合成を計画した。これらのアナログは、代表者が報告している既存のルートの終盤の数工程の改変で実施できるため、計画段階での問題点はない。最終的に、合計4種化合物以上の生物活性試験を行い、総合的な評価を学術誌へ投稿できるようにする。
[A環縮小・拡大アナログ] 数グラム規模で実験を繰り返しA環の縮小した5-6-6員環骨格を合成し進めて行く。一方、拡大環7-6-6員環骨格の検討を行う。1C導入の条件については、有機塩基などを積極的に検討する。A環縮小あるいは拡大の、いずれか一方の誘導体合成を達成できるよう鋭意実験に取り組む。計画全体が大幅に遅れたため、成果発表と論文発表を同時に行えるようデータの収集を行っていく。
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