| 研究課題/領域番号 |
19K05699
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37010:生体関連化学
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
齋藤 良太 東邦大学, 理学部, 教授 (90327974)
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| 研究分担者 |
後藤 勝 東邦大学, 理学部, 准教授 (80379289)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | pterin-7-carboxamide / リシン毒素A鎖阻害剤 / X線結晶構造解析 / プテリン / リシン毒素 / 阻害剤 / リシン毒素A鎖 / リボソーム不活性化タンパク質 / 毒素タンパク質 / リシン / リボソーム不活性化タンパク質阻害剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、致死性中毒を引き起こすリボソーム不活性化タンパク質 (RIP) を網羅的に阻害する世界初の解毒剤の開発を目的としている。具体的には、トウゴマ種子由来リシンを標的とし、申請者が見出した高阻害活性化合物との相互作用をX線結晶構造解析によって明らかにする。そして得られた構造情報を基に、さらに高活性が期待される化合物を設計・合成し、それらの活性ならびに酵素複合体の立体構造を明らかにする。そして、高いリシン阻害活性を示した化合物について、リシンと同一の活性部位構造を有する他のRIPに対する阻害活性評価も行う。
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| 研究成果の概要 |
L-フェニルアラニン、L-チロシン及びこれらの誘導体で修飾したプテリン-7-カルボキサミドを阻害剤としてRTAに取り込ませると、2分子の阻害剤がRTAの一次ポケットと二次ポケットに1つずつ取り込まれることを明らかにした。一方、トリペプチド含有プテリン-7-カルボキサミドを阻害剤に用いた場合、プテリン環が一次ポケットと強く相互作用するだけでなく、Lysの側鎖末端の芳香環部分が二次ポケットに取り込まれていることが分かった。詳細な構造解析により、RTAのTyr80及びAsn122のコンフォーメーション変化ならびにAsn78との相互作用が、二次ポケットへの阻害剤取り込みの引き金となることがわかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、リシン毒素A鎖(RTA)活性部位中の２つのポケットを同時に塞ぐ有機小分子阻害剤を初めて開発した。さらに、２つのポケットを塞ぐために必要な阻害剤ならびにタンパク質の構造情報も明らかにした。これらの化合物が高いRTA阻害活性を示したことから、これまで未解明であった学術的な問い「高RTA阻害活性化合物の開発に必要不可欠な構造情報」に対して世界で初めて明確な解答を出すことができた。されに、本研究の成果によって、RTA阻害剤の開発が飛躍的に発展するだけでなく、RTAと同じ作用機序で毒性を発現する毒素タンパク質が関わるすべての中毒の治療薬開発の飛躍的な発展に繋がると考えられる。
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