| 研究課題/領域番号 |
19K05702
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37010:生体関連化学
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| 研究機関 | 大阪医科薬科大学 (2021)
大阪薬科大学 (2019-2020) |
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研究代表者 |
浦田 秀仁 大阪医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80211085)
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| 研究分担者 |
斯波 真理子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 非常勤研究員 (70271575)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 核酸医薬 / siRNA / プロドラッグ型 / 還元環境 / 家族性高コレステロール血症 / プロドラッグ型核酸 / 還元環境応答型 / ホモ接合体家族性高コレステロール血症 / Apolipoprotein B / 還元環境に応答する / プロドラッグ型RNA / ApoB |
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| 研究開始時の研究の概要 |
代表者が開発した還元的環境に応答して活性化するプロドラッグ型siRNA (REDUCT siRNA) の、既存の修飾siRNAに対するプロドラッグとしての優位性と治療薬としての有効性をin vivoで評価する。まず、ApoB mRNAを標的とするApoB-REDUCT siRNAを合成し、既存の2'-OMe修飾siRNAと比較しながら、最適な血清中での安定性およびApoB発現抑制活性をもつApoB-REDUCT siRNAを探索する。見出されたApoB-REDUCT siRNAの、病態モデル動物を用いたin vivo でのApoB発現抑制活性および血中滞留性、肝移行性などの動態評価を行う。
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| 研究成果の概要 |
代表者が開発した還元的環境下で活性化するプロドラッグ型RNA (REDUCT RNA)を用いて、家族性高コレステロール血症に対するApoB-siRNAの設計を行なった。REDUCT RNAを搭載する部位を合理的に設計する目的で、ApoB-siRNAの血清中で分解hotspotの同定、及び既存の非プロドラッグ型2'-OMe修飾によるApoB-siRNAの活性低下部位のマッピングを行なった。これらの結果に基づき設計したREDUCT ApoB-siRNAのin vitro細胞実験では、REDUCT修飾がプロドラッグとして有効に機能し、2'-OMe修飾に対する明らかな優位性を示すことができた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ApoB-siRNAの血清中で分解hotspotの同定の方法論を確立できたことは、今後のsiRNAの化学修飾を行う際の指針となるものと考えている。また、既存の非プロドラッグ型2'-OMe修飾によるApoB-siRNAの活性低下部位のマッピングの結果と組み合わせることで、化学修飾を要する部位のうち、従来の非プロドラッグ型修飾が許容される部位とプロドラッグ型修飾が不可欠な部位の区別ができ、またその有用性を実験的に示すことができたことは、siRNAの化学修飾にプロドラッグ型修飾が果たせる役割を示せた結果であり、今後の実用化に向けての発展が期待できる。
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