in silico設計による新規制癌剤としてのGlyoxalase I阻害剤創製

• 研究課題/領域番号: 19K05737
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 高澤 涼子 東京理科大学, 薬学部薬学科, 准教授 (10398828)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Glyoxalase I / がん特異的代謝 / 制がん剤リード化合物 / in silicoスクリーニング / in silico創薬 / 制がん剤

研究開始時の研究の概要

正常細胞は，呼吸によって得た酸素と食事によって得た糖を使ってエネルギーを産生する．一方，多くのがん細胞は，酸素が十分に供給されている状態でも酸素を使わずにエネルギーを産生するという特性をもつ．本研究では，がん細胞におけるこの特性の維持に重要な役割をもつ酵素Glyoxalase Iをターゲットとし，コンピュータを用いて，この酵素に特異的に結合してその活性を阻害する化合物を設計することによって，これまでにない作用機序をもつ新たな制がん剤の創製を目指す．

研究成果の概要

本研究の目的は，がん細胞特異的に高発現される代謝酵素Glyoxalase I (GLO I)をターゲットして，その阻害剤を制がん剤リード化合物として創製することである．我々は，当研究室で見出した新規GLO I阻害化合物TLSC702とヒトGLO Iとの複合体のX線結晶構造解析を行い，TLSC702の結合様式の解明に成功した．さらに，新たに数種のGLO I阻害天然有機化合物を発見した．本研究は，GLO I阻害剤の新規設計の重要な足掛かりとなるものであり，新規制がん剤開発のためのリード化合物創製において大変意義深いものであると考えられる．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は，AI創薬によるGLO I阻害剤の構造最適化を目指している．本研究で得られたTLSC702とGLO Iの結合様式データを用いることで，AI創薬による阻害剤の構造最適化設計が可能となる．また，新たに見出したGLO I阻害天然有機化合物の構造活性相関解析のデータもAI創薬に利用できる．これに基づいてAI創薬，有機合成展開，その実測評価のフィードバックによる最適化プロセスを実行することで迅速に新薬リード化合物にたどりつくことが可能となると考えている．本研究は，AI創薬を駆使した最適医薬分子創製の新たな道を切り拓き，ひいては真のテーラーメイド医療の実現に大きく貢献することになると期待できる．

研究成果

• [雑誌論文] Crystal structures of human glyoxalase I and its complex with TLSC702 reveal inhibitor binding mode and substrate preference. (2022)
  • 著者名/発表者名: Usami M, Ando K, Shibuya A, Takasawa R, Yokoyama H
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: Online ahead of print 号: 11 ページ: 1458-1467
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14344
  • 査読あり
• [雑誌論文] GLO 1 and PKCλ Regulate ALDH1-positive Breast Cancer Stem Cell Survival. (2021)
  • 著者名/発表者名: Motomura H, Tamori S, Yatani MA, Namiki A, Onaga C, Ozaki A, Takasawa R, Mano Y, Sato T, Hara Y, Sato K, Xiong Y, Harada Y, Hanawa T, Tanuma SI, Sasaki K, Ohno S, Akimoto K.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 41 号: 12 ページ: 5959-5971
  • DOI: 10.21873/anticanres.15415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glyoxalase 1 and protein kinase Cλ as potential therapeutic targets for late-stage breast cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Motomura H, Ozaki A, Tamori S, Onaga C, Nozaki Y, Waki Y, Takasawa R, Yoshizawa K, Mano Y, Sato T, Sasaki K, Ishiguro H, Miyagi Y, Nagashima Y, Yamamoto K, Sato K, Hanawa T, Tanuma SI, Ohno S, Akimoto K
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 22 号: 1 ページ: 547-547
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-Thujaplicin Enhances TRAIL-Induced Apoptosis via the Dual Effects of XIAP Inhibition and Degradation in NCI-H460 Human Lung Cancer Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Seno S, Kimura M, Yashiro Y, Kimura R, Adachi K, Terabayashi A, Takahashi M, Oyama T, Abe H, Abe T, Tanuma SI, Takasawa R
  • 雑誌名: Medicines (Basel) 巻: 8 号: 6 ページ: 26-26
  • DOI: 10.3390/medicines8060026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Addition of hydrophobic side chains improve the apoptosis inducibility of the human glyoxalase I inhibitor, TLSC702 (2021)
  • 著者名/発表者名: Azuma Miku、Inoue Manami、Nishida Aya、Akahane Haruka、Kitajima Masataka、Natani Shunsuke、Chimori Ryusei、Yoshimori Atsushi、Mano Yasunari、Uchiro Hiromi、Tanuma Sei-ichi、Takasawa Ryoko
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 40 ページ: 127918-127918
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.127918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antinociceptive activity of the novel RAGE inhibitor, papaverine, in a mouse model of chronic inflammatory pain (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa K, Takeuchi K, Nakamura T, Ukai S, Takahashi Y, Sato A, Takasawa R, Tanuma SI.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 75 号: 3
  • DOI: 10.1002/syn.22188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Putative Glyoxalase 1 Inhibitor Piceatannol Exhibits Both Anxiolytic-like and Antitumor Effects in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa K, Tabuchi M, Ukai S, Suzuki H, Kawano Y, Takasawa R.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 40 号: 6 ページ: 3271-3276
  • DOI: 10.21873/anticanres.14309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High Expression of c-Met, PKCλ and ALDH1A3 Predicts a Poor Prognosis in Late-stage Breast Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Motomura H, Nozaki Y, Onaga C, Ozaki A, Tamori S, Shiina TA, Kanai S, Ohira C, Hara Y, Harada Y, Takasawa R, Hanawa T, Tanuma SI, Mano Y, Sato T, Sato K, Akimoto K
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 40 号: 1 ページ: 35-52
  • DOI: 10.21873/anticanres.13924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of piceatannol-rich passion fruit seed extract on human glyoxalase I-mediated cancer cell growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Sato A, Takai Y, Yoshimori A, Umehara M, Ogino Y, Inada M, Shimada N, Nishida A, Ichida R, Takasawa R, Maruki-Uchida H, Mori S, Sai M, Morita M, Tanuma SI
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 20 ページ: 100684-100684
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100684
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis, antibacterial and cytotoxic evaluation of flavipucine and its derivatives. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe Y, Mizutani S, Kamo S, Yoshimoto T, Tomoshige S, Kawasaki T, Takasawa R, Tsubaki K, Kuramochi K.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 29 号: 11 ページ: 1390-1394
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.03.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Papaverine identified as an inhibitor of high mobility group box 1/receptor for advanced glycation end-products interaction suppresses high mobility group box 1-mediated inflammatory responses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamada K, Nakajima S, Ogawa N, Inada M, Shibasaki H, Sato A, Takasawa R, Yoshimori A, Suzuki Y, Watanabe N, Oyama T, Abe H, Inoue S, Abe T, Yokomizo T, Tanuma S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 511 号: 3 ページ: 665-670
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.136
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Glyoxalase I阻害化合物Sulfuretinによる培養がん細胞の細胞死へのカスパーゼ経路の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木梨英，蛭子真衣，高澤涼子
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] β-ツヤプリシンはXIAPの阻害および分解によってTRAIL誘導アポトーシスを増強する (2022)
  • 著者名/発表者名: 木村実紀，佐々木浩太郎，高澤涼子
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] Glyoxalase 1 and protein kinase Cλ as potential therapeutic targets for late-stage breast cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: 本村瞳，尾崎綾栞，多森翔馬，野崎優香，高澤涼子，佐々木和教，石黒斉，宮城洋平，長嶋洋治，田沼靖一，大野茂男，秋本和憲
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Glyoxalase I阻害化合物Licochalcone Bの培養がん細胞への効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮崎夏希，高橋実央，髙澤涼子
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] Stage III-IV乳癌におけるGLO 1-PKCλ共高発現患者は予後不良である (2021)
  • 著者名/発表者名: 本村瞳，尾﨑綾栞，多森翔馬，翁長朝太郎，高澤涼子，田沼靖一，大野茂男
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] Glyoxalase I阻害化合物Sulfuretinによるヒト肺がん細胞への細胞死誘導機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 蛭子真衣，栗田叡歩，佐々木梨英，髙澤涼子
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] Caffeic acid phenethyl ester類縁体によるGlyoxalase I阻害の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮崎夏希，中峰佳奈子，高橋実央，吉森篤史，髙澤涼子
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] ステージIII-IV乳癌におけるGLO 1 - PKCλ共発現患者は予後不良である (2021)
  • 著者名/発表者名: 4.本村瞳，尾﨑綾栞，多森翔馬，翁長朝太郎，野崎優香，和氣由布子，高澤涼子，吉澤一巳，真野泰成，佐藤嗣道，佐々木和教，石黒斉，宮城洋平，長嶋洋治，山本紘司，佐藤圭子，花輪剛久，田沼靖一，大野茂男，秋本和憲
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] 担がんモデルマウスに対するストレスの影響と piceatannolの有用性に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉澤一巳，田淵瑞帆，佐藤遥，鵜飼サキ，河野洋平，鈴木秀隆，高澤涼子
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] ステージ III-IV 乳癌における GLO 1 - PKCl 共発現患者は予後不良である Correlation between Glyoxalase 1 and PKCl is predictive of poor clinical outcomes in late-stage breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: 椎名瞳，尾崎綾栞，多森翔馬，野崎優香，髙澤涼子，佐々木和教，石黒斉，宮城洋平，長嶋洋治，田沼靖一，大野茂男，秋本和憲
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会 The 79th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会
• [学会発表] Glyoxalase I 阻害化合物 sulfuretin の培養肺がん細胞への効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 栗田叡歩，蛭子真衣，中峰佳奈子，髙澤涼子
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] Glyoxalase I と新規阻害剤の複合体の調製と共結晶化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宇佐美碧，髙澤涼子，横山英志
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 有機ビスマス化合物によるヒトGlyoxalase I阻害と細胞死誘導能の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中峰佳奈子，東美紅，井上愛美，那谷俊祐，千森隆靖，真野泰成，安池修之，鍜冶利幸，高澤涼子
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Correlation between GLO 1 and PKCl contributes to prediction for poor clinical outcome at late stage of breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Motomura, Ayaka Ozaki, Shoma Tamori, Yuka Nozaki, Ryoko Takasawa, Kazunori Sasaki, Hitoshi Isiguro, Yohei Miyagi, Yoji Nagashima, Sei-ichi Tanuma, Shigeo Ohno, Kazunori Akimoto
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] GLO1 gene is highly expressed in basal-like human breast cancers and contributes to survival of ALDH1-positive CSCs (2019)
  • 著者名/発表者名: Shoma Tamori, Yuka Nozaki, Hitomi Motomura, Chotaro Onaga, Ryo Abe, Ryoko Takasawa, Sei-ichi Tanuma, Kazunori Akimoto
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PiceatannolとShikoninによる併用制がん効果の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上愛美，瀬能沙紀，那谷俊祐，千森隆靖，真野泰成，高澤涼子
  • 学会等名: 第63回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] GlyoxalaseⅠ阻害剤 TLSC702 のアポトーシス誘導能向上についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東美紅，西田彩，那谷俊祐，千森隆靖，吉森篤史，内呂拓実，田沼靖一，真野泰成，高澤涼子
  • 学会等名: 第63回日本薬学会関東支部大会