| 研究課題/領域番号 |
19K05742
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
|
|---|
| 研究機関 | 熊本保健科学大学 |
|---|
研究代表者 |
安楽 健作 熊本保健科学大学, 保健科学部, 教授 (80389543)
|
|---|
| 研究分担者 |
湯本 史明 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 特任准教授 (30360150)
坂本 亜里紗 熊本保健科学大学, 保健科学部, 講師 (70792084)
田辺 幹雄 大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 特任准教授 (00716871)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
|
|---|
| キーワード | HIV-1 Gag / MAドメイン / カルジオリピン / 抗エイズ薬 / PI(4,5)P2 / HIV-1 Gag MAドメイン / リン脂質 / HIV |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、カルジオリピン（CL）とMAドメイン複合体における共結晶構造解析結果をもとに、MAドメイン変異体を作製することで、MAドメインとCLとの結合部位を決定し、さらにHIV-1増殖実験をもとにCLのHIV-1阻害メカニズムを解明する。
その上で、CLの構造をより強くMAドメインに結合するように改変した化合物を設計合成する。それは強力な抗ウイルス活性を有すると予測され新規のメカニズムに基づく抗エイズ薬に発展しうると期待される。
|
| 研究成果の概要 |
カルジオリピン（CL）は、HIV-1Gag MAドメインに結合する。本研究はCL-MAドメイン結合のウイルス学的意義の解明と本結合に基づく抗エイズ薬の開発を目的とする。
HIV-1増殖評価系において、リポソーム剤形として投与したCLはウイルスの侵入を防ぐ一方、放出を増強した。また、SPRを用いた結合解析から、CLの短鎖誘導体（Tetra-C7-CL）とウイルス形成に重要とされる短鎖PI(4,5)P2誘導体（Di-C7-PIP2）は、それぞれ異なる結合様式で、同様の結合親和性でMAドメインに結合した。さらに、本結合に関与するアミノ酸を同定した。本成果は、新たな抗エイズの創製につながるものである。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
抗エイズ薬開発は人類とエイズウイルスとの戦いであるが、多剤併用療法(ART)に使用されるプロテアーゼ阻害剤「パキロビッド」がCOVID-19の重症患者に適応されるように、その開発過程には、エイズに限らず他のウイルスの脅威から人類を守るためにも重要な研究要素が含まれる。
本研究は「HIV-1Gag MAドメインがカルジオリピンと結合する」という知見をもとに、この結合の意義をHIV-1増殖評価系ならび結合解析系をもとに解析し、抗エイズ薬創製への礎を築いた。先にイノシトールリン脂質を標的とした抗エイズ薬リードを創製したが、カルジオリピンはこれに次ぐ標的脂質として有望と考えられる。
|
