がんのエネルギー代謝スイッチ機構を標的とした小分子阻害剤の開発

• 研究課題/領域番号: 19K05744
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 川谷 誠 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (50391925)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: がん / 代謝 / 阻害剤

研究開始時の研究の概要

がん細胞は、周囲の栄養や環境に応じて代謝を巧みに適応させ旺盛な増殖を支えている。生存に依存したこのような代謝適応は有望な創薬標的になると考えられるが、エネルギー代謝の切り替え機構は不明な点が多い。申請者は最近、糖輸送体GLUT1を欠損させたヒト大腸がん細胞は、野生型細胞に比べ、エネルギー代謝が解糖系から酸化的リン酸化へ大きくシフトしていることを見出した。そこで本研究は、GLUT1-/-細胞を用いてエネルギー代謝のスイッチ機構を定量プロテオミクスの手法で明らかにし、同定したスイッチ分子に対する小分子阻害剤を開発する。得られた阻害剤の作用機構を調べ、抗がん剤としての有用性を検証する。

研究成果の概要

がん細胞の代謝適応機構は有望な治療標的になると考えられるが、エネルギー代謝のスイッチ機構は不明な点が多い。我々は、GLUT1を欠損した大腸がんDLD1 GLUT1-/-細胞は、野生型に比べエネルギー代謝が解糖系から酸化的リン酸化へ大きくシフトしていることを見出し、両細胞の定量プロテオーム解析から、代謝スイッチに関わる可能性のあるタンパク質を複数同定した。同定タンパク質に対する化合物アレイスクリーニングにより、複数のヒット化合物を得た。また、がん細胞の代謝阻害を指標にしたセルベース探索で見出したNPD403-5は、GLUTsを標的とし、in vivoで有意な抗腫瘍活性を示すことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん細胞は、周囲の環境に応じて代謝を巧みに適応させることで、旺盛な増殖や過酷な条件下での生存を支えている。このような生存のための代謝適応は、がん治療の有望な標的になると考えられるが、エネルギー代謝のスイッチ分子や制御機構は不明な点が多いのが現状である。本研究で得られた代謝スイッチに関わる可能性のあるタンパク質に作用する小分子化合物は、がん細胞のエネルギー代謝スイッチ機構を理解する有用なツールになる。さらに、今後抗がん剤としての有用性を示せれば、がん特異的な代謝機構を標的とした新たな治療法の確立にもつながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Fungal NRPS-PKS Hybrid Enzymes Biosynthesize New γ-Lactam Compounds, Taslactams A-D, Analogous to Actinomycete Proteasome Inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Motoyama Takayuki、Nogawa Toshihiko、Shimizu Takeshi、Kawatani Makoto、Kashiwa Takeshi、Yun Choong-Soo、Hashizume Daisuke、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 18 号: 2 ページ: 396-403
  • DOI: 10.1021/acschembio.2c00830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Controlled lipid β-oxidation and carnitine biosynthesis by a vitamin D metabolite (2022)
  • 著者名/発表者名: Mendoza, A., Takemoto, Y., Cruzado, KT., Masoud, SS., Nagata, A., Tantipanjaporn, A., Okuda, S., Kawagoe, F., Sakamoto, R., Odagi, M., Mototani, S., Togashi, M., Kawatani, M., Aono, H., Osada, H., Nakagawa, H., Higashi, T., Kittaka, A., Nagasawa, K., Uesugi, M.
  • 雑誌名: Cell Chem Biol. 巻: 29 号: 4 ページ: 660-669
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.08.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a small molecule that enhances ferroptosis via inhibition of FSP1. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka H, Kawamura T, Muroi M, Kondoh Y, Honda K, Kawatani M, Aono H, Waldmann H, Watanabe N, Osada H.
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 17 号: 2 ページ: 483-491
  • DOI: 10.1021/acschembio.2c00028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors─Indoluidins─That Inhibit Cancer Cell Growth (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawatani Makoto、Aono Harumi、Shimizu Takeshi、Ohkura Shouta、Hiranuma Sayoko、Muroi Makoto、Ogawa Naoko、Ohishi Tomokazu、Ohba Shun-ichi、Kawada Manabu、Yamazaki Kanami、Dan Shingo、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 16 号: 11 ページ: 2570-2580
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Small-Molecule Glucose Transporter Inhibitor, Glutipyran, That Inhibits Cancer Cell Growth (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawatani Makoto、Aono Harumi、Hiranuma Sayoko、Shimizu Takeshi、Muroi Makoto、Ogawa Naoko、Ohishi Tomokazu、Ohba Shun-ichi、Kawada Manabu、Nogawa Toshihiko、Okano Akiko、Hashizume Daisuke、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 16 号: 8 ページ: 1576-1586
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local administration of ReveromycinA ointment suppressed alveolar bone loss in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Ken、Asano Yuichiro、Tabuchi Masako、Kako Shunsuke、Kawatani Makoto、Osada Hiroyuki、Maeda Hatsuhiko、Goto Shigemi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 147 号: 1 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does local injection of reveromycin A inhibit tooth movement without causing systemic side effects? (2021)
  • 著者名/発表者名: Kako Shunsuke、Tabuchi Masako、Miyazawa Ken、Tanaka Miyuki、Minamoto Chisato、Asano Yuichiro、Kimura Fumika、Aoki Yuki、Sato Takuma、Kawatani Makoto、Osada Hiroyuki、Maeda Hatsuhiko、Goto Shigemi
  • 雑誌名: European Journal of Orthodontics 巻: - 号: 6 ページ: 658-664
  • DOI: 10.1093/ejo/cjaa067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reveromycin A, a novel acid-seeking agent, ameliorates bone destruction and tumor growth in multiple myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Watanabe、Ariunzaya Bat-Erdene、Hirofumi Tenshin、Qu Cui、Jumpei Teramachi、Masahiro Hiasa、Asuka Oda、Takeshi Harada、Hirokazu Miki、Kimiko Sogabe、Masahiro Oura、Ryohei Sumitani、Yukari Mitsui、Itsuro Endo、Eiji Tanaka、Makoto Kawatani、Hiroyuki Osada、Toshio Matsumoto、Masahiro Abe
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106 号: 4 ページ: 1172-1177
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.244418
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of mitochondrial complex I by the novel compound FSL0260 enhances high salinity-stress tolerance in Arabidopsis thaliana (2020)
  • 著者名/発表者名: Sako Kaori、Futamura Yushi、Shimizu Takeshi、Matsui Akihiro、Hirano Hiroyuki、Kondoh Yasumitsu、Muroi Makoto、Aono Harumi、Tanaka Maho、Honda Kaori、Shimizu Kenshirou、Kawatani Makoto、Nakano Takeshi、Osada Hiroyuki、Noguchi Ko、Seki Motoaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 8691-8691
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65614-9
  • NAID: 120006876594
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a Small Compound Targeting PKM2-Regulated Signaling Using 2D Gel Electrophoresis-Based Proteome-wide CETSA (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa Ikuko、Muroi Makoto、Kawatani Makoto、Ohishi Tomokazu、Ohba Shun-ichi、Kawada Manabu、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: 27 号: 2 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of tooth movement by reveromycin A in OPG KO mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Minamoto C., Miyazawa K., Tabuchi M., Tanaka H., Mizuno M., Yoshizako M., Torii Y., Tamaoka Y., Asano Y., Kawatani M., Osada H., Maeda H., and Goto S.
  • 雑誌名: Am. J. Orthod. Dentofacial Orthop. 巻: 157 号: 5 ページ: 680-689
  • DOI: 10.1016/j.ajodo.2019.04.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure and biological activity of metarhizin C, a new stereoisomer of BR-050 from a fungus Tolypocladium album RK17-F0007 (2019)
  • 著者名/発表者名: Nogawa T., Kawatani M., Okano A., Futamura Y., Aono H., Shimizu T., Kato N., Kikuchi H., and Osada H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 72 号: 12 ページ: 996-1000
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0229-1
  • 査読あり
• [学会発表] がん代謝阻害剤の探索と標的同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム2022年度成果発表会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, indoluidins, that inhibit cancer cell growth (2022)
  • 著者名/発表者名: Makoto Kawatani, Harumi Aono, Takeshi Shimizu, Shouta Ohkura, Sayoko Hiranuma, Makoto Muroi, Naoko Ogawa, Tomokazu Ohishi, Shun-ichi Ohba, Manabu Kawada, Kanami Yamazaki, Shingo Dan, Hiroyuki Osada
  • 学会等名: 11th annual conference of the International Chemical Biology Society (ICBS)
  • 国際学会
• [学会発表] ビタミンD代謝産物による脂質ベータ酸化とカルニチン生合成の制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹本靖、Mendoza Aileena、Cruzado Kevin Tana、Masoud Shadi Sedghib、永田亜希子、Tantipanjaporn Ajcharapana、奥田聡、川越文裕、坂本良太、小田木陽、本谷小佑里、冨樫萌香、川谷誠、青野晴美、長田裕之、中川勇人、東達也、橘高敦史、長澤和夫、上杉志成
  • 学会等名: 第64回天然有機化合物討論会
• [学会発表] 抗腫瘍活性を有する新規DHODH阻害剤の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、青野晴美、室井誠、大石智一、大庭俊一、川田学、旦慎吾、長田裕之
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 抗腫瘍活性を有する新規DHODH阻害剤の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、青野晴美、清水猛、平沼佐代子、室井誠、小川直子、大石智一、大庭俊一、川田学、山崎佳波、旦慎吾、長田裕之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
• [学会発表] がん細胞のフェロトーシスを増強するFSP1阻害剤NPD4928の発見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡広大、河村達郎、室井誠、近藤恭光、本田香織、川谷誠、青野晴美、Herbert Waldmann、渡邉信元、長田裕之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
• [学会発表] GLUT阻害剤glutipyranの同定とプロテオーム解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、室井誠、長田裕之
  • 学会等名: 新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第8回公開シンポジウム
• [学会発表] 抗腫瘍活性を有するGLUT阻害剤glutipyranの同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、青野晴美、平沼佐代子、清水猛、室井誠、小川直子、大石智一、大庭俊一、川田学、野川俊彦、岡野亜紀子、長田裕之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
• [学会発表] がん特異的な代謝機構を阻害するRCOP8154の作用機序解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林田莉奈、川谷誠、青野晴美、室井誠、二村友史、高橋俊二、長田裕之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
• [学会発表] 2DE-CETSAを用いた抗がん活性化合物NPD971の標的同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 青野晴美、川谷誠、室井誠、長田裕之
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 2DE-CETSAを用いた抗がん活性化合物CP10801の作用機構解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 青野晴美、川谷誠、室井誠、永澤生久子、二村友史、長田裕之
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 2DE-CETSAを用いたPKM2作用化合物NPD10084の標的同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 室井誠、永澤生久子、小川直子、川谷誠、大石智一、大庭俊一、川田学、長田裕之
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
• [学会発表] Analysis of metabolic switch mechanisms using GLUT1 knockout cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Harumi Aono, Makoto Kawatani, Naoshi Dohmae, Yushi Futamura, Makoto Muroi, and Hiroyuki Osada
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Target identification of bioactive small molecules based on proteomic analyses using 2-D DIGE (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Muroi, Ikuko Nagasawa, Naoko Ogawa, Harumi Aono, Yushi Futamura, Makoto Kawatani, and Hiroyuki Osada
  • 学会等名: RIKEN-Max Planck Joint Research Center 7th Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 代謝作用化合物解析に向けたChemProteoBaseの高度化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 室井誠、二村友史、永澤生久子、川谷誠、青野晴美、小川直子、長田裕之
  • 学会等名: 新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第5回公開シンポジウム
• [学会発表] がん代謝阻害剤のスクリーニングとその分子標的同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長田裕之、川谷誠
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] GLUT1欠損がん細胞を用いたエネルギー代謝スイッチ機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川谷誠、青野晴美、堂前直、二村友史、室井誠、長田裕之
  • 学会等名: 第23回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [備考] 理化学研究所 環境資源科学研究センター ケミカルバイオロジー研究グループ
  • URL: http://www.cbrg.riken.jp/csrs/ja/
• [産業財産権] 新規フラノクマリン誘導体及びその用途 (2023)
  • 発明者名: 川谷誠、長田裕之、青野晴美、平沼佐代子、清水猛
  • 権利者名: 理化学研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023
  • 外国
• [産業財産権] 新規フラノクマリン誘導体及びその用途 (2022)
  • 発明者名: 川谷誠、長田裕之、青野晴美、平沼佐代子、清水猛
  • 権利者名: 川谷誠、長田裕之、青野晴美、平沼佐代子、清水猛
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022