食品中乳化剤による腸炎誘発機序の解明 -炎症性腸疾患の治療へ向けて-

• 研究課題/領域番号: 19K05875
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分38050:食品科学関連
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 栗原 千枝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 助教 (90532515)
• 研究分担者: 穂苅 量太 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 教授 (90255464)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 乳化剤 / 腸内細菌 / 炎症性腸疾患 / 腸内細菌叢 / 腸管炎症

研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患 (IBD) は原因不明の難治性疾患であるが、病因の一つとして食べ物や腸内細菌などの環境的要因による消化管免疫バランスの破綻が想定されている。近年、加工食品用添加物の一つである乳化剤が、動物モデルの腸内細菌叢を変化させ、腸炎を引き起こすことが報告された。本研究では、乳化剤がどのような機序で腸内環境バランスを破壊し腸炎を誘発するのかを解明し、IBDの予防や治療に結びつけることを目指す。

研究成果の概要

小腸の粘膜障害に対する乳化剤の影響を、健常マウスおよび小腸炎モデルマウスを用いて解析した。乳化剤polysorbate 80（P80）による腸内細菌叢の変化は大腸よりも小腸で大きく、小腸では硫化水素産生菌P. mirabilisが増加することを見出した。P80は健常なマウスに対して消化管炎症を惹起しないが、小腸炎モデルマウスでは小腸炎が増悪することを明らかにし、小腸炎の増悪にはP. mirabilisだけでなく複数菌種の相互作用が関与することを示唆する結果を得た。またP80以外の乳化剤も腸内細菌叢の多様性に影響すること、乳化剤の種類により腸管粘膜バリア損傷の程度が異なることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年の炎症性腸疾患患者数増加の一因として、乳化剤摂取量の増加が指摘されている。本研究において、乳化剤摂取による腸内細菌叢の撹乱（dysbiosis）が小腸炎を起こしやすい環境を作っていること、また腸管粘膜バリア損傷の程度は乳化剤の種類によって異なることを明らかにした。これらの成果は、今後の炎症性腸疾患の発症予防や食事指導による治療につながることが期待でき、社会に貢献ができると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] リンパ球マイグレーションを変化させる管腔内因子 (2022)
  • 著者名/発表者名: 東山正明, 澁谷尚希, 塙芳典, 古橋廣崇, 栗原千枝, 穂苅量太
  • 雑誌名: リンパ学 巻: 45(2) ページ: 100-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acesulfame potassium induces dysbiosis and intestinal injury with enhanced lymphocyte migration to intestinal mucosa (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanawa Yoshinori、Higashiyama Masaaki、Kurihara Chie、Tanemoto Rina、Ito Suguru、Mizoguchi Akinori、Nishii Shin、Wada Akinori、Inaba Kenichi、Sugihara Nao、Horiuchi Kazuki、Okada Yoshikiyo、Narimatsu Kazuyuki、Komoto Shunsuke、Tomita Kengo、Hokari Ryota
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 36 号: 11 ページ: 3140-3148
  • DOI: 10.1111/jgh.15654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestinal inflammations increase efflux of innate lymphoid cells from the intestinal mucosa to the mesenteric lymph nodes through lymph-collecting ducts (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Horiuchi, Masaaki Higashiyama, Chie Kurihara, Kouji Matsumura, Rina Tanemoto, Suguru Ito, Akinori Mizoguchi, Shin Nishii, Akinori Wada, Kenichi Inaba, Nao Sugihara, Yoshinori Hanawa, Kengo Tomita, Ryota Hokari
  • 雑誌名: Microcirculation 巻: - 号: 5
  • DOI: 10.1111/micc.12694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective Effect of Luminal Uric acid Against Indomethacin-induced Enteropathy: Role of Antioxidant Effect and Gut Microbiota (2021)
  • 著者名/発表者名: Wada A; Higashiyama M.; Kurihara C.; Ito S.; Tanemoto R.; Mizoguchi A.; Nishii S.;Inaba K.; Sugihara N.; Hanawa .Y; Horiuchi K.; Shibuya N.; Akiyama M.; Okada Y.; Watanabe C.; Komoto S.; Tomita K.; Takei F.; Hokari R.
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences. 巻: in press 号: 1 ページ: 121-133
  • DOI: 10.1007/s10620-021-06848-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary emulsifier polysorbate‐80‐induced small‐intestinal vulnerability to indomethacin‐induced lesions via dysbiosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi Hirotaka、Higashiyama Masaaki、Okada Yoshikiyo、Kurihara Chie、Wada Akinori、Horiuchi Kazuki、Hanawa Yoshinori、Mizoguchi Akinori、Nishii Shin、Inaba Kenichi、Sugihara Nao、Watanabe Chikako、Komoto Shunsuke、Tomita Kengo、Miura Soichiro、Hokari Ryota
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 35 号: 1 ページ: 110-117
  • DOI: 10.1111/jgh.14808
  • 査読あり
• [学会発表] THE IMPACT OF DIETARY EMULSIFIERS ON CHANGES OF MOUSE GUT MICROBIOTA AND INCREASED INTESTINAL PERMEABILITY DEPENDS ON HYDROPHILIC-LIPOPHILIC BALANCE (2023)
  • 著者名/発表者名: Chie Kurihara, Masaaki Higashiyama, Yuta Yoshidome, Hiroyuki Tahara, Kana Ayaki, Hiroyuki Nishimura, Akira Tomioka, Suguru Ito, Rina Tanemoto, Yoshikiyo Okada, Kazuyuki Narimatsu, Shunsuke Komoto, Kengo Tomita, Ryota Hokari
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] THERAPEUTIC EFFICACY OF GRANULOCYTE AND MONOCYTE ADSORPTIVE APHERESIS IS CORRELATED WITH COLONIC MUCOSAL EXPRESSION OF TIGHT JUNCTION MOLECULES IN ULCERATIVE COLITIS (2021)
  • 著者名/発表者名: Chie Kurihara, Toshihide Ohmori, Kenichi Inaba, Nao Sugihara, Yoshinori Hanawa, Kazuki Horiuch, Akinori Wada, Shin Nishii, Akinori Mizoguchi, Suguru Ito, Rina Tanemoto, Akira Tomioka, Yoshikiyo Okada, Akita Yoshihiro, Narimatsu Kazuyuk, Higashiyama Masaaki, Shunsuke Komoto, Kengo Tomita, Ryota Hokar
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 食品添加物として用いられる微量の乳化剤が腸粘膜バリアに与える影響について (2021)
  • 著者名/発表者名: 穂苅量太
  • 学会等名: 第48回日本潰瘍学会
• [学会発表] Analysis of dietary emulsifier leading to change diversity of the gut microbiota and increased intestinal permeability (2020)
  • 著者名/発表者名: Chie Kurihara, Akinori Wada, Hirotaka Furuhashi, Masaaki Higashiyama, Ryota Hokari
  • 学会等名: The 8th Annual Meeting of Asian Organization for Crohn's and Colitis (AOCC2020)
  • 国際学会
• [学会発表] DEOXYCHOLIC ACID ENHANCES INTESTINAL LYMPHOCYTE MIGRATION TO VASCULAR ENDOTHELIUM BY DIRECT INCREASE IN EXPRESSIONS OF ICAM-I AND VCAM-1 THROUGH SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR 2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoki Shibuya, Masaaki Higashiyama, Shin Nishii, Akinori Mizoguchi, Chie Kurihara, Ryota Hokari
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2020,
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of Granulocyte and Monocyte Adsorptive Apheresis Treatment is Correlated with Colonic Mucosal Expression of Th17-asociated Cytokines in Ulcerative Colitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Chie Kurihara, Toshihide Ohmor, iKenichi Inaba, Nao Sugihara, Yoshinori Hanawa, Kazuki Horiuchi, Ryota Hokari
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2020,
  • 国際学会
• [学会発表] 乳化剤が腸管自然リンパ球に及ぼす影響の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀内和樹、東山正明、西井慎、溝口明範、因幡健一、杉原奈央、塙芳典、和田晃典、古橋廣崇、澁谷尚希、栗原千枝、岡田義清、渡辺知佳子、高本俊介、冨田謙吾、穂苅量太
  • 学会等名: 第43回日本リンパ学会総会
• [学会発表] DISTINCTIVE SUBPOPULATION OF INNATE LYMPHOID CELLS EFFLUXED FROM INTESTINAL MUCOSA BY DIFFERENT INTESTINAL INFLAMMATIONS (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Horiuchi, Masaaki Higashiyama, Koji Matsumura, Hiroshi Ohno, Shin Nishii, Akinori Mizoguchi, Kenichi Inaba, Nao Sugihara, Yoshinori Hanawa, Akinori Wada, Hirotaka Furuhashi, Naoki Shibuya, Chie Kurihara, Yoshikiyo Okada, Hideaki Hozumi, Chikako Watanabe, Shunsuke Komoto, Kengo Tomita, Ryota Hokari
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Higher TNFα and MIP-1β expression in pretreatment colonic mucosa have potential to predict of achieving mucosal healing by GMA therapy in ulcerative colitis patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Chie Kurihara, Toshihide Ohmori, Hirotaka Furuhashi, IKenichi naba ,Nao Sugihara, Yoshinori Hanawa, Kazuki Horiuchi, Akinori Wada, Shin Nishii, Akinori Mizoguchi, Yoshikiyo Okada, Naoki Shibuya, Hideaki Hozumi, Masaaki Higashiyama, Chikako Watanabe, Shunsuke Komoto, Kengo Tomita ,Ryota Hokari
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2019
  • 国際学会