研究課題
基盤研究(C)
私は今日までにピロリ菌由来発がんタンパク質CagAが①Wnt-PCP（Planar Cell Polarity：平面内細胞極性）シグナル伝達を撹乱すること；②PCP主要制御分子と細胞内で複合体を形成することを見出している。本研究では、哺乳動物胃上皮由来試料のPCP極性動態を可視化する解析系を新規に開発することで、胃上皮組織の恒常性維持にPCP極性制御が果たす役割を明らかにする。同時に、CagAが胃上皮細胞内でPCPシグナル／PCP極性の脱制御を引き起こす分子機序を明らかにし、PCP極性の破壊が胃がんやその他の胃粘膜病変の発症に促進的に寄与するか検討を行う。
ピロリ菌のがんタンパク質CagAが、Wnt-平面内細胞極性シグナルを撹乱することを明らかにした。CagAによる平面内細胞極性シグナルの撹乱は、CagAのN端側ドメインと平面内細胞極性シグナルのコア分子の結合が重要であった。 頂底細胞極性の制御キナーゼPAR1bの基質としてBRCA1を同定した。CagAはPAR1bの活性を阻害することで、BRCA1の核内移行を阻害し、DNA損傷の相同組換え修復を抑制した。 ヒトのYAP1遺伝子は選択的スプライシングにより８種のアイソフォームを発現する。第６エキソンに対応する領域を持つYAP1と持たないYAP1の間で、造腫瘍性活性が異なることを明らかにした。
頂端細胞極性に関わるPAR1bがゲノム安定性を制御することを示した。PAR1bはYAP1を介したHippoシグナルや平面内細胞極性の制御に重要である。本研究では、ピロリ菌のCagAによる「頂端/平面内細胞極性ーDNA傷害の修復ーHippoシグナル」の機能連関の撹乱を示した。病理学・疫学的な解析から、ピロリ菌／CagAは胃発がんに不可欠である。多段階発がん過程を経た胃のがん部にはピロリ菌は存在しないことから、CagAの注入が胃のがん化を開始する一方で、胃がん形成後にはCagAは不要であると考えられてきた（Hit and Run型の発がん）。本研究は世界に先駆けてこの機序を明らかにした。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (1件)
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