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トランスグルタミナーゼを標的とした神経変性疾患の発症機構解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K06441
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分42030:動物生命科学関連
研究機関大阪公立大学 (2022)
大阪府立大学 (2019-2021)

研究代表者

高野 桂  大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 准教授 (50453139)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワードトランスグルタミナーゼ / ミクログリア / アストロサイト / 神経変性疾患 / 神経炎症 / アルツハイマー病
研究開始時の研究の概要

蛋白質の架橋結合形成酵素であるトランスグルタミナーゼ(TGs)は,血液凝固や皮膚の角質化など,生体の維持に不可欠な機能を有している。しかしながら,中枢神経系におけるTGsの詳細な発現分布と各細胞における機能についてはあまり報告されていない。本研究では,グリア細胞におけるTGsの変化が,神経変性疾患の発症メカニズムに寄与する可能性を解明する。近年の研究で,神経細胞だけでなくグリア細胞が脳機能の維持に重要な働きをしていることは周知の事実となっており,本研究の成果から神経変性疾患の新規発症機構が解明されれば,新たな治療法開発につながると期待される。

研究成果の概要

我々はこれまでに、グリア細胞活性化時にTG2発現が上昇し、それがNO産生や貪食能に関与すること、また、アルツハイマー病に特徴的な脳のAβ蓄積に関して、アストロサイトから放出されたTGsはAβ凝集を促進し、ミクログリアはTG2との結合を介してAβを取り込んで活性化することを報告した。アルツハイマー病の治療薬としての可能性が期待されているレチノイン酸(ATRA)は、アストロサイトとミクログリアにおいて、LPS刺激によるNO産生を抑制する一方で、TG2発現とTG活性を上昇させ、ミクログリアの貪食能を上昇させた。以上の結果から、グリア細胞に発現するTGsの変化が機能変化に関与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

グリア細胞の機能制御が正常な脳内環境の維持に重要であることは周知の事実となりつつあり、グリア細胞の炎症反応を単に抑制する化合物は報告されているが、対症療法にすぎない。TGsは神経変性疾患での発現上昇などは知られているものの、グリア細胞での発現およびその機能についての報告は少ない。また、TGs活性阻害剤がハンチントン病モデル動物において症状軽減および延命効果があるとの報告もあり、TGsは新規の脳疾患治療薬のターゲットとなりうる。本研究成果により、グリア細胞におけるTGsの発現および機能調節機構が解明されれば、神経変性疾患における神経細胞死を保護する新たな薬剤の開発につながることが期待される。

報告書

(5件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Increase in cellular lysophosphatidylserine content exacerbates inflammatory responses in LPS-activated microglia.2021

    • 著者名/発表者名
      Tomoki Minamihata, Katsura Takano, Yoichi Nakamura, Ryoya Seto, Mitsuaki Moriyama
    • 雑誌名

      Neurochemical Research

      巻: - 号: 9 ページ: 2602-2616

    • DOI

      10.1007/s11064-021-03425-8

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Acetate suppresses lipopolysaccharide-stimulated nitric oxide production in primary rat microglia but not in BV-2 microglia cells.2020

    • 著者名/発表者名
      Moriyama M, Nishimura Y, Kurebayashi R, Minamihata T, Kawabe K, Takano K, Nakamura Y.
    • 雑誌名

      Curr Mol Pharmacol. [Epub ahead of print]

      巻: Epub 号: 2 ページ: 253-260

    • DOI

      10.2174/1874467213666200420101048

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Effect of sphingosine kinase 1 inhibition on sphingolipid metabolic pathway and inflammatory responses in microglia2022

    • 著者名/発表者名
      Tomoki Minamihata, Katsura Takano, Mitsuaki Moriyama
    • 学会等名
      NEURO2022(第45回日本神経科学大会/第65回日本神経化学会大会/第32回日本神経回路学会大会)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Increase in intracellular lysophosphatidylserine content exacerbates inflammatory response by cultured microglia.2021

    • 著者名/発表者名
      Minamihata Tomoki, Takano Katsura, Nakamura Yoichi, Moriyama Mitsuaki.
    • 学会等名
      第64回日本神経化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-01-30  

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