好中球細胞外トラップによる抗腫瘍活性の解明

• 研究課題/領域番号: 19K06443
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42030:動物生命科学関連
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 中西 祐輔 日本大学, 生物資源科学部, 講師 (20579411)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 好中球 / 細胞外トラップ / 腫瘍免疫 / 癌免疫 / 抗腫瘍活性

研究開始時の研究の概要

ノーベル賞を受賞したチェックポイント阻害剤は第4のがん治療法として確立している。しかし、本治療法は全てのがんに適応できるわけではない。
一方、腫瘍にはがん細胞の他にも繊維芽細胞、血管内皮細胞や免疫細胞といった正常細胞が局在しており互いに情報交換することによって腫瘍の成長をサポートしている。腫瘍微小環境を構成する細胞の腫瘍促進効果という視点からの研究が進む一方で、その抗腫瘍活性に着目した検討はほとんどなされていない。
当研究課題は腫瘍促進活性と抗腫瘍活性の両方が報告されている好中球に着目し、その機能の違いを明らかにすることによって新たな免疫を介したがんの治療法を開発することである。

研究成果の概要

腫瘍微小環境を構成する免疫細胞の中で、マクロファージが腫瘍促進作用を示す傾向があるのに対し、好中球は抗腫瘍活性と腫瘍促進活性両方の作用が報告されている。しかし、どのような条件で好中球がそれらの能力を獲得するかについては明らかになっていない。マウス乳がん細胞4T1で誘導した腫瘍内には多量の好中球が浸潤し、細胞外トラップ（Nets）を放出することが明らかとなっている。よって、本課題では、Netsの腫瘍に対する効果を評価した。Netsの放出に必須の酵素PAD4の阻害剤および遺伝子欠損マウスを用いた解析から、腫瘍内で放出されるNetsは直接的にがん細胞の成長には影響を与えないことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫チェックポイント阻害剤は、多くのがん患者を救うことに貢献している。しかし、本治療法は全てのがん患者に適応できるわけではない。このことから、チェックポイント阻害剤の効果を高める方法および事前に効果を予測するバイオマーカーの探索が進められている。本課題では、腫瘍微小環境に浸潤している好中球が放出するNetsの阻害剤を投与すると、乳がんの成長がわずかに抑制されることを明らかにした。4T1細胞はチェックポイント阻害剤不応答の細胞株であることが知られており、免疫チェックポイント阻害剤と併用療法を検討することにより、チェックポイント不応答の腫瘍に対する新たな選択肢を示す可能性があると考えられた。