| 研究課題/領域番号 |
19K06456
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分42040:実験動物学関連
|
|---|
| 研究機関 | 三重大学 |
|---|
研究代表者 |
鈴木 昇 三重大学, 地域イノベーション推進機構, 准教授 (00202135)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
|
|---|
| キーワード | 発癌モデル動物 / Rasドライバー発癌 / 発癌制御遺伝子 / 量的形質遺伝子座解析 / Quantitative Trait Loci / Ras変異 / ポストRas変異 / Ras遺伝子変異 / Rasドライバー肺癌モデル / 量的遺伝子座解析 / CRISPR/Cas9 / 肺癌モデル動物 / Ras / QTL解析 / 遺伝子編集 / CAS9 / 臓器特異的 / Cas9 / スピードコンジェニック法 / 癌モデル |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
ヒト肺癌の10-20％はRas遺伝子の活性化変異に起因する。 私たちは、独自に量的遺伝子座（QTL）解析を進めてきた結果、肺発癌を制御する１５の遺伝子座を新たに見出し、責任遺伝子として７２遺伝子を候補した。これらについて、in vivoで、遺伝子組換え・編集を駆使した肺細胞特異的な新たな実験系を用いて発癌解析を実施する。マウス遺伝学における従来手法と最新手法の遺伝子編集技術を融合させ、その有用性を実証することによって、将来的に、種々の癌におけるRasドライバー発癌感受性制御遺伝子を解析可能な動物実験系を確立・駆使して、ヒトがん治療における新たな分子標的の同定、治療法の開発に貢献する。
|
| 研究成果の概要 |
Ras活性化変異後の発癌プロセスに特化した量的遺伝子座解析動物システムを開発し、発癌物質による肺癌モデルのようにRas変異前のプロセス（発癌物質の代謝、ＤＮＡ修復、体細胞組み換えなどホスト因子による反応など）の影響を最小化した。これにより、これまで見出せなかった肺癌細胞で発現する遺伝子１８個（Srsf6、Cdc7、Chek2、Adam8、Dusp4、Zdhhc2、Naf1、Nat2、Calr、Fto、Ndgr4、Nfat5、Zfhx3、Kmt2a、Sik3、USP32、Mrp23、Trim25）が細胞増殖抑制活性をを、１個（Dek）が細胞増殖促進活性を有する示した。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ポストRas変異に特化したQTL解析系では、化学発癌モデルのようにRas変異前プロセス（発癌物質の代謝、ＤＮＡ修復、体細胞組み換えなどホスト因子など）の影響をミニマムにしてRasドライバー発癌プロセスに関わりえる遺伝子を探索可能にした。化学発癌モデルでもRas変異が重要イベントと推測されながらも、QTL解析を行った多数の研究者らが発癌制御遺伝子同定に未踏あった。したがって、本研究成果は次の研究の橋渡しとなりえるものである。他の候補遺伝子についても同様の手法で個体レベルの検証が可能である。一つの遺伝子の検証に、５匹程度のみ必要とするこの手法は必要動物数の減少にも大きく貢献すると考えられる。
|
