分化制御を担う転写プロセスにおけるヒストン脱メチル化酵素の役割

• 研究課題/領域番号: 19K06492
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43010:分子生物学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 秋山 智彦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20570691)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 多能性 / 転写制御因子 / 配置制御 / 多能性幹細胞 / 分化制御 / ヒストン脱メチル化酵素 / ヒト多能性幹細胞 / 転写調節 / クロマチン構造

研究開始時の研究の概要

多能性幹細胞において分化に関わる遺伝子はヒストンH3K27のメチル化修飾（H3K27me3）によって抑制されており、メチル化消去に伴い、発現が開始され分化プログラムが起動する。H3K27me3を取り除く脱メチル化酵素遺伝子としてJMJD3とUTXが存在するが、これまでその役割の違いについては殆んど明らかにされていなかった。本研究では、同じ基質を触媒する2つの酵素JMJD3とUTXが別々の役割を果たし、両者の相互作用によって遺伝子発現が調節されるという仮説を提唱し、転写制御プロセスの新たなエピジェネティック機構を解明する。

研究成果の概要

本研究では、UTXの脱メチル化酵素非依存的な役割が示唆されたため、UTXのホモログであるY染色体にコードされるUTYに着目した。UTYは進化的に酵素活性部位に変異が起こり脱メチル化機能は認められない。UTXとUTYを両方とも欠損させると未分化ES細胞および分化細胞において、遺伝子発現の異常がグローバルにみられた。さらにエンハンサー領域に結合する転写因子の局在が数千か所に渡って変化していることが分かった。これらの結果から、UTXは脱メチル化酵素非依存的に転写因子の配置を制御しており、UTYと協調して分化制御に関わっていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、ヒト多能性幹細胞における転写制御因子のゲノム上の配置を制御する因子を同定した。これらの結果は、ヒト発生の分子機構を明らかにしただけでなく、細胞分化誘導技術の開発において有用な知見として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Synthetic mRNA‐based differentiation method enables early detection of Parkinson's phenotypes in neurons derived from Gaucher disease‐induced pluripotent stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Tomohiko（責任著者）、Sato Saeko、Ko Shigeru B. H.、Sano Osamu、Sato Sho、Saito Masayo、Nagai Hiroaki、Ko Minoru S. H.、Iwata Hidehisa
  • 雑誌名: STEM CELLS Translational Medicine 巻: 10 号: 4 ページ: 572-581
  • DOI: 10.1002/sctm.20-0302
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty Acid Synthesis Is Indispensable for Survival of Human Pluripotent Stem Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Sho Tanosaki, Shugo Tohyama, Jun Fujita, Hiroki Nakanishi, Takayo Ohto-Nakanishi, Tomohiko Akiyama, Yuika Morita, Yoshikazu Kishino, Marina Okada, Hidenori Tani, Yusuke Soma, Kazuaki Nakajima, Hideaki Kanazawa, Masahiro Sugimoto, Minoru S.H. Ko, Makoto Suematsu, Keiichi Fukuda
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 9 ページ: 101535-101535
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and Profiling of 2,135 Human ESC Lines for the Systematic Analyses of Cell States Perturbed by Inducing Single Transcription Factors (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatake Y、Ko S B.H.、Sharov A A.、Wakabayashi S、Murakami M、Sakota M、Chikazawa N、Ookura C、Sato S、Ito N、Ishikawa-Hirayama M、Mak Siu S、Jakt Lars M、Ueno T、Hiratsuka K、Matsushita M、Goparaju S K、Akiyama T、Ishiguro K、Oda M、Gouda N、Umezawa A、Akutsu H、Nishimura K、Matoba R、Ohara O、Ko M S.H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 31 号: 7 ページ: 107655-107655
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107655
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著