| 研究課題/領域番号 |
19K06568
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
松永 隼人 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (20437833)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | シナプス / 膜タンパク質 / GPCR / 代謝型グルタミン酸受容体 / シナプス構築 / グルタミン酸受容体 / シグナル伝達 / 神経発達障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経膜タンパク質であるElfnによる代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）の制御機構を明らかにすることを目的とする。Elfn遺伝子欠損マウス、発達障害患者で認められたミスセンス変異導入マウスを利用してmGluRsの局在変調の脳地図を作製し、イメージング解析によりElfnによるmGluRsのシグナル制御機構を解明する。更に、野生型または変異型Elfnによる機能レスキュー実験を行うことで仮説を検証する。ヒト遺伝学解析から、ELFN1はてんかんやADHDに関連しており、mGluRsは、神経発達障害、統合失調症、気分障害等に関連している。本研究は、これらの疾患の病態理解、治療薬の開発に大きく貢献する。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、神経膜タンパク質Elfnによる7回膜貫通型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）の制御機構を明らかにすることを目的とした。Elfn1と2は、それぞれ特異的なmGluRの局在を制御し、グルタミン酸神経の機能を調節すると考えられる。てんかんやADHD患者ではElfn1のミスセンス変異が認められており、ミスセンス変異によりElfn1の膜動態（再利用・分解）が異常になることが明らかとなった。Elfn1、2のKOマウスは、いずれもADHD様の異常を示す。Elfn2 KOマウスは、恐怖条件づけ学習試験で低い成績を示し、mGluR標的薬の応答性が野生型と異なることが明らかとなった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
多数のゲノムワイド関連解析、家系解析、ミスセンス変異探索解析から、ロイシンリッチリピート型膜タンパク質は神経発達障害の遺伝的リスク要因となることが示されており、膜タンパク質群の機能変化に伴う神経回路網形成やシナプス成熟の不全が病態の中核の１つであると想定される。Elfnにより制御されるグルタミン酸神経系の調節異常とADHD様行動発症の機構を解明することは病態の理解につながるとともに、これまでの脳のドパミン量を増加させるADHD治療薬に加え、mGluRを標的とした新規治療薬の開発の有用な情報となることが期待される。
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