新規メディカルガス一酸化炭素(CO)産生酵素の翻訳後修飾による活性調節機構

• 研究課題/領域番号: 19K06574
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43030:機能生物化学関連
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 東元 祐一郎 久留米大学, 医学部, 教授 (40352124)
• 研究分担者: 坂口 達也 久留米大学, 医学部, 助教 (00757031) ; 松井 孝憲 久留米大学, 医学部, 准教授 (10425233)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 翻訳後修飾 / 一酸化炭素 / 核移行シグナル / ユビキチン

研究開始時の研究の概要

近年、COガスには、抗炎症作用、抗増殖作用など細胞を保護する効果が見いだされ、メディカルガスとして応用が期待されている。COガスは、ヘム分解の代謝産物として生体内で恒常的に産出されている。一方で過剰のCO生成は生体毒となるため、内在性COの発生源であるCO産生酵素の活性は厳密に制御されていると考えられるが、その詳細は明らかではない。本研究では、CO産生酵素の活性制御機構を明らかにする。

研究成果の概要

ヘムオキシゲナーゼ(HO)は内因性一酸化炭素合成酵素として着目されている。HOは本来ミクロソーム酵素であるが、各種細胞内小器官において局在することを明らかにした。特に各種腫瘍細胞において、核内に局在するヘムオキシゲナーゼの存在が確認された。その核内に局在するヘムオキシゲナーゼは、C末端が排除されていること、複数のリジン残基がアセチル化されていること、複数の転写因子と相互作用していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

一酸化炭素は生体毒として知られているが、生体内においても常時生じている。そのCO産出酵素の活性は厳密にコントロールされていると考えられているが、その詳細な制御機構は不明である。今回の研究結果において、CO産出酵素が各種癌細胞において核内に強発現していることを明らかにした。またその核内に局在するCO産出酵素は様々な翻訳後修飾を受けており、その翻訳後修飾の制御破綻が、がん増殖能と深く関係していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] DNA-Aptamer Raised against Receptor for Advanced Glycation End Products Improves Survival Rate in Septic Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Koga Yoshinori、Sotokawauchi Ami、Higashimoto Yuichiro、Nishino Yuri、Hashizume Naoki、Kakuma Tatsuyuki、Akiba Jun、Tanaka Yoshiaki、Matsui Takanori、Yagi Minoru、Yamagishi Sho-ichi
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2021 号: 1 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1155/2021/9932311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complex Formation of Heme Oxygenase-2 with Heme Is Competitively Inhibited by the Cytosolic Domain of Caveolin-1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Takemoto M, Sakamoto H, Higashimoto Y, Taira J.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 60 号: 29 ページ: 2300-2308
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.1c00247
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA aptamer raised against receptor for advanced glycation end products suppresses renal tubular damage and improves insulin resistance in diabetic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sotokawauchi Ami、Matsui Takanori、Higashimoto Yuichiro、Nishino Yuri、Koga Yoshinori、Yagi Minoru、Yamagishi Sho-ichi
  • 雑誌名: Diabetes and Vascular Disease Research 巻: 18 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1177/1479164121990533
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide inhibits cardiac hypertrophy and fibrosis in diabetic mice via suppression of TGF-β2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiromura M, Mori Y, Terasaki M, Kushima H, Saito T, Osaka N, Yashima H, Ohara M, Fukui T, Matsui T, Yamagishi SI.
  • 雑誌名: Diab Vasc Dis Res 巻: 18 号: 2 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1177/1479164121999034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pigment epithelium?derived factor inhibits advanced glycation end product?induced proliferation, VEGF and MMP?9 expression in breast cancer cells via interaction with laminin receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuruhisa Shiori、Matsui Takanori、Koga Yoshinori、Sotokawauchi Ami、Yagi Minoru、Yamagishi Sho-Ichi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 22 号: 2 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-Derived Pyridinium Evokes Renal Tubular Cell Damage via RAGE Interaction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ami Sotokawauchi, Nobutaka Nakamura, Takanori Matsui, Yuichiro Higashimoto, Sho-ichi Yamagishi
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 21 号: 7 ページ: 2604-2611
  • DOI: 10.3390/ijms21072604
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heparin and amyloid β-2 microglobulin. (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto, Y., Yoneda, T., Motomiya, Y.
  • 雑誌名: Int. J. Clin. Case Rep. 巻: 2 号: 2 ページ: 1-4
  • DOI: 10.31579/2690-4861/019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erythropoiesis stimulating agents are associated with serum fibroblast growth factor 23 metabolism in patients on hemodialysis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Honda, H., Tanaka, K., Michihata, T., Shibagaki, K., Yuza, T., Hirao, K., Tomosugi, N., Ganz, T., Higashimoto, Y.
  • 雑誌名: Clin.Kidney.J. 巻: 14 号: 3 ページ: 943-949
  • DOI: 10.1093/ckj/sfaa042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23 contributes to regulation of hepcidin/ferroportin axis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashimoto, Y., Tanaka, K., Matsui, T., Sakaguchi, T., Yamagishi, S.I., Motomiya, Y.
  • 雑誌名: Austin J. Pharmacol. Ther. 巻: 8 ページ: 1-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of advanced glycation end products with sarcopenia and frailty in chronic kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yabuuchi、J., Ueda, S., Yamagishi, S-I, Nohara, N., Nagasawa, H., Wakabayashi, K., Matsui, T., Higashimoto Y., Kadoguchi, T., Otsuka, T., Gohda, T., Suzuki, Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 17647-17659
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74673-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fructose causes endothelial cell damage via activation of advanced glycation end products-receptor system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sotokawauchi A, Matsui T, Higashimoto Y, Yamagishi SI.
  • 雑誌名: Diab. Vasc. Dis. Res. 巻: 16 号: 6 ページ: 556-561
  • DOI: 10.1177/1479164119866390
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-Term Local Injection of RAGE-Aptamer Suppresses the Growth of Malignant Melanoma in Nude Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura N, Matsui T, Nishino Y, Sotokawauchi A, Higashimoto Y, Yamagishi SI.
  • 雑誌名: J. Oncol. 巻: 2019 ページ: 387601-10
  • DOI: 10.1155/2019/7387601
  • 査読あり
• [学会発表] FGF23はヘプシジン・フェロポーチン鉄代謝制御系に影響を与えるか (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中賢治、本宮善恢、江里口雅裕、東元祐一郎
  • 学会等名: 第65回日本透析医学会学術集会・総会
• [学会発表] 終末糖化産物（AGE）及びその受容体（RAGE）をターゲットとしたDNAアプタマーは動物モデルの悪性黒色腫の増殖を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松井孝憲、東元祐一郎、外川内亜美、山岸昌一
  • 学会等名: 第5回日本核酸医薬学会年会
• [学会発表] APTAMER RAISED AGAINST RECEPTOR FOR ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS (RAGE) IMPROVES SURVIVAL RATE IN SEPTIC MICE (2019)
  • 著者名/発表者名: 古賀義法、外川内亜美、東元祐一郎、松井孝憲、八木実、山岸昌一
  • 学会等名: 32nd International Symposium on Pediatric Surgical Research
  • 国際学会
• [学会発表] マウス皮下に移植した悪性黒色腫の増殖は終末糖化産物(AGE)及びその受容体(RAGE)のDNAアプタマーにより抑制しうる (2019)
  • 著者名/発表者名: 松井孝憲、東元祐一郎、外川内亜美、山岸昌一
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] フルクトース由来終末糖化産物のアプタマーはフルクトースが引き起こす内皮細胞障害を抑制しうる (2019)
  • 著者名/発表者名: 外川内亜美、松井孝憲、東元祐一郎、山岸昌一
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会