複数のシャルコー・マリー・トゥース病原因遺伝子に共通に関与するキー遺伝子の同定

• 研究課題/領域番号: 19K06659
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44010:細胞生物学関連
• 研究機関: 京都工芸繊維大学
• 研究代表者: 山口 政光 京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 教授 (00182460)
• 研究分担者: 吉田 英樹 京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 准教授 (30570600)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2019年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: シャルコー・マリー・トゥース病 / ショウジョウバエモデル / 長鎖非コードRNA / ヒストン脱アセチル化酵素 / FIG4遺伝子 / SLC25A46遺伝子 / 疾患モデルショウジョウバエ / Hippo遺伝子 / エピジェネティック制御遺伝子

研究開始時の研究の概要

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）の原因遺伝子FIG4を標的とするCMTモデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングにより、表現型を抑圧するHippo遺伝子、長鎖非コードRNA(CR18854)遺伝子とエピジェネティック制御遺伝子gppを同定した。これらの遺伝子がCMTモデルショウジョウバエの示す表現型に寄与する仕組みを明らかにする。またこれらの遺伝子それぞれの突然変異が、他のCMT原因遺伝子を標的としたCMTモデルショウジョウバエが示す表現型を抑圧するか検討し、複数のCMT原因遺伝子に共通に関与する遺伝子を同定することで、これを標的とした新しい診断・治療法の開発に貢献する。

研究実績の概要

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）について多数の原因遺伝子が同定されているが、それらに共通に関与する遺伝子は、まだ同定されていない。それらの同定と機能解析は新しい診断・治療法の開発に有効である。申請者らは、これまでにCMT原因遺伝子FIG4を標的とするCMTモデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニングを実施し、これらの表現型を抑圧する遺伝子としてHippo遺伝子、長鎖非コードRNAをコードするCR18854遺伝子とエピジェネティック制御遺伝子gpp等を同定していた。そこで本研究では、これらの遺伝子がCMTモデルショウジョウバエの表現型に寄与する仕組みについて明らかにし、また複数のCMT原因遺伝子に共通に関与する遺伝子を同定することを目的とした。
2019年度は、CR18854遺伝子をノックダウンしても、FIG4mRNAレベルは変化しないことが明らかになり、FIG4遺伝子はこの長鎖非コードRNAの直接の標的とはなっていないことがわかった。またさらに遺伝学的スクリーニングを進めた結果、他の長鎖非コードRNAをコードするCR43467遺伝子もFIG4遺伝子と遺伝学的相互作用することがわかった。興味深い事に、このCR43467遺伝子はdCOA7、dHADHBやdPDHBなどの他のCMT関連遺伝子と共通に遺伝学的相互作用することも明らかになった。これらの結果は、CMT病態の理解に長鎖非コードRNAに関する情報が不可欠であることを意味する。また他のCMT原因遺伝子SLC25A46とヒストン脱アセチル化酵素遺伝子Rpd3が遺伝学的相互作用することも見出した。Rpd3がヒストンH4K8のアセチル化レベルの制御を通じてSLC25A46の機能を抑制していることを明らかにした。これらの結果は、Rpd3阻害剤がCMT治療薬開発への鍵となることを示唆する。

研究成果

• [国際共同研究] チェンマイ大学(タイ)
• [国際共同研究] メキシコ自治大学(メキシコ)
• [国際共同研究] ダッカ大学(バングラデシュ)
• [国際共同研究] ケンブリッジ大学/ロンドン大学(英国)
• [国際共同研究] タフツ大学(米国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Identification of CR43467 encoding a long non-coding RNA as a novel genetic interactant with dFIG4, a CMT-causing gene. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimada, S., Muraoka, Y., Ibaraki, K., Takano-Shimizu-Kouno, T., Yoshida, H., and Yamaguchi, M.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 386 号: 1 ページ: 111711-111711
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel genetic link between the ATP-binding cassette subfamily A gene and hippo gene in Drosophila. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueoka I, Takai A, Chiyohobu T, Yoshida H and Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 巻: 386 号: 2 ページ: 111733-111733
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111733
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuron-specific knockdown of solute carrier protein SLC25A46a induces locomotive defects, an abnormal neuron terminal morphology, learning disability, and shortened lifespan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ali, Md. S., Suda, K., Kowada, R., Ueoka, I., Yoshida, H., Yamaguchi, M.
  • 雑誌名: IBRO reports 巻: 8 ページ: 65-75
  • DOI: 10.1016/j.ibror.2020.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The DNA polymerases of Drosophila melanogaster. (2020)
  • 著者名/発表者名: Marygold, S.J., Attrill, H., Speretta, E., Warner, K., Magrane, M., Orchard, S., Berloco, M., Cotterill, S., McVey, M., Rong, Y. and Yamaguchi, M.
  • 雑誌名: Fly (Austin) 巻: X 号: 1-4 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1080/19336934.2019.1710076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] hDystrophin is required for normal synaptic gain in the Drosophila olfactory circuit. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jantrapirom, S., Cao, D., Wang, J., Hing, H., Tabone, C.J., Lantz, K., de Belle, J. S., Qiu, Y.T., Smid, H.M., Yamaguchi, M., Noordermeer, J.N., Fradkin, L.G., Potikanond, S.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1712 ページ: 158-166
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2019.01.039
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dystrobrevin is required postsynaptically for homeostatic potentiation at the Drosophila NMJ. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jantrapirom, S., Nimlamool, W., Temviriyanukul, P., Ahmadian, S., Locke, C.J., Davis, G.W., Yamaguchi, M.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1865 号: 6 ページ: 1579-1591
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2019.03.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuron-specific knockdown of Drosophila HADHB induces a shortened lifespan, deficient locomotive ability, abnormal motor neuron terminal morphology and learning disability. (2019)
  • 著者名/発表者名: Li J, Suda K, Ueoka I, Tanaka R, Yoshida H, Okada Y, Okamoto Y, Hiramatsu Y, Takashima H, Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 巻: 379 号: 2 ページ: 150-158
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.03.040
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The human Bcl-2 family member Bcl-rambo and voltage-dependent anion channels manifest a genetic interaction in Drosophila and cooperatively promote the activation of effector caspases in human cultured cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisanori Matsubara, Reiji Tanaka, Tatsuya Tateishi, Hideki Yoshida, Masamitsu Yamaguchi, Takao Kataoka
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 381 号: 2 ページ: 223-234
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.05.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drosophila Alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase AlkB is involved in repair from neuronal disorders induced by UV damage. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Wakisaka, K., Muraoka, Y., Shimizu, J., Yamaguchi, M., Ueoka, I., Mizuta, I., Yoshida, H. and Yamaguchi, M.
  • 雑誌名: NeuroReport 巻: 30 (15) 号: 15 ページ: 1039-1047
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000001323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduction of Rpd3 suppresses defects in locomotive ability and neuronal morphology induced by the knockdown of Drosophila SLC25A46 via an epigenetic pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suda, K., Muraoka, Y., Ortega-Yanez, A., Yoshida, H., Kizu, F., Hochin, T., Kimura, H. and Yamaguchi, M.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 385 号: 2 ページ: 111673-111673
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111673
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-related genes and ALS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, I., Azuma, Y. and Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Front. Biosci. 巻: 24 ページ: 1242-1259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-proteasomal UbL-UbA family of proteins in neurodegeneration. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jantrapirom, S., Lo Piccolo, L. and Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 20 号: 8 ページ: 1893-1893
  • DOI: 10.3390/ijms20081893
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autism spectrum disorder-related syndromes: Modeling with Drosophila and rodents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueoka I., Pham H.T.N., Matsumoto K. and Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 20 (17) 号: 17 ページ: 4071-4071
  • DOI: 10.3390/ijms20174071
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel roles of Drosophila FUS and Aub responsible for piRNA biogenesis in neuronal disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakisaka KT, Tanaka R, Hirashima T, Muraoka Y, Azuma Y, Yoshida H, Tokuda T, Asada S, Suda K, Ichiyanagi K, Ohno S, Itoh M, Yamaguchi M.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 18 ページ: 30646-30652
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.12.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Challenging the intractable neurological disorders such as ASD, ALS and CMT by Drosophila models (2019)
  • 著者名/発表者名: Masamitsu Yamaguchi
  • 学会等名: International Symposium on Vietnamese traditional medicine for improvement of cognitive function
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Saudade of a retiring molecular biologist (2019)
  • 著者名/発表者名: Masamitsu Yamaguchi
  • 学会等名: The 2nd Japan-Asean conference on Natural physiologically active substances by utilizing insect biomedical research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of ATP-binding cassette subfamily C gene on the expression of neuropsychiatric disorders including autism by using Drosophila model (2019)
  • 著者名/発表者名: Tran Quoc Dat, Vu Duc Anh, Nguyen Trong Tue, Hideki Yoshida, Masamitsu Yamaguchi
  • 学会等名: The 2nd Japan-Asean conference on Natural physiologically active substances by utilizing insect biomedical research
  • 国際学会
• [学会発表] Novel Drosophila model for Parkinson’s disease by targeting of phosphoglycerate kinase (2019)
  • 著者名/発表者名: Joe Shimizu, Takashi Kasai, Hideki Yoshida, Masamitsu Yamaguchi
  • 学会等名: The 2nd Japan-Asean conference on Natural physiologically active substances by utilizing insect biomedical research
  • 国際学会
• [学会発表] FIG4, a CMT-causing gene interacts with genes encoding long non-coding RNAs and epigenetic regulators (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuuka Muraoka, Aya Nakamura, Joe Shimizu, Hideki Yoshida, Masamitsu Yamaguchi
  • 学会等名: The 2nd Japan-Asean conference on Natural physiologically active substances by utilizing insect biomedical research
  • 国際学会
• [学会発表] SCO2遺伝子を標的としたヒト希少神経難病Charcot-Marie-Tooth病の新規ショウジョウバエモデルの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古和田凌佑、須田晃治郎、吉田英樹、山口政光
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Drosophila model as therapeutic target of mitochondrial disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Md Saheb Ali, Kojiro Suda, Hideki Yoshida, Masamitsu Yamaguchi
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会
• [学会発表] CMTの原因遺伝子FIG4と遺伝学的に相互作用するエピジェネティック制御遺伝子Rpd3の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村岡夕香、吉田英樹、山口政光
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ショウジョウバエモデルを用いたリボソーム生合成障害による神経発達症の病態解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高井あかり、千代延友裕、上岡伊吹、山口瑞季、田中領、吉田英樹、山口政光
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会
• [学会発表] BCL11を標的としたショウジョウバエの新規神経発達症モデルの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口瑞季、高井あかり、千代延友裕、吉田英樹、山口政光
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会
• [学会発表] パーキンソン病新規原因遺伝子を標的としたショウジョウバエモデルの作成とその利用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水丈、笠井高士、吉田英樹、山口政光
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会
• [備考] 京都工芸繊維大学 応用生物学系 染色体工学教育研究分野 業績
  • URL: http://www.bio.kit.ac.jp/laboratories/laboratories_11