細胞表面に突き出たアンテナ「一次繊毛」が制御する新たな摂食・情動機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K06739
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44040:形態および構造関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 斎藤 祐見子 広島大学, 統合生命科学研究科(総), 教授 (00215568)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: Gタンパク質共役型受容体 / 一次繊毛 / 摂食 / 海馬 / RNAseq / アクチン結合タンパク質 / ベータアミロイド / 情動 / シグナル解析 / ヒトiPS / GPCR / うつ不安 / シナプス

研究開始時の研究の概要

メラニン凝集ホルモンMCHは摂食・情動を調節する神経ペプチドである。その受容体MCHR1は神経細胞一次繊毛に集積する。申請者は、MCHR1活性化は繊毛長短縮を起こすという特異な現象を見出した。本研究では、神経細胞一次繊毛のMCHR1活性化や短縮は神経細胞の機能に関わる各構造にどのような影響を与えるか、更に、一次繊毛を起点とした神経伝達が摂食・急性ストレスによりどのような影響を受けるか、個体レベルで検討する。これらの知見は、正常なシナプス伝達に干渉しない、一次繊毛を介した摂食や情動障害の新たな治療戦略となることが期待できる。

研究成果の概要

摂食亢進ペプチドであるメラニン凝集ホルモン受容体MCHR1はシグナルハブとして機能する一次繊毛に集積する。本研究では、モデル系で発見した現象を発展させ、以下を明らかにした。①海馬神経分散培養、海馬スライス培養(CA1)、線条体スライス培養、ヒトiPS神経細胞に加え、絶食時の海馬CA1神経においても、繊毛局在型MCHR1を介した繊毛長の縮退が起こることを明らかにした、②MCHR1を介した繊毛縮退に到るまでの新しいシグナルリレー経路を同定した、③ベータアミロイド(Aβ)ノックインマウスでは、アルツハイマー病理進行過程で海馬神経一次繊毛長が伸長しなくなり、Aβは繊毛長縮退作用を持つことを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、肥満動物の繊毛縮退に繋がる可能性を持つ「繊毛縮退モデル系群（ヒトiPSを含む）」に加え、鋭敏なvivo検出系も完成することができた。さらに、繊毛発のMCHR1シグナリングリレー経路の存在も明らかにした。これらの結果は、これまでの細胞膜発現系を用いたGPCR研究では得られなかったものである。従って、神経突起やシナプスが主眼ではなく、非シナプス性小器官である1次繊毛からアプローチを行うことで、摂食情動に対する新たな治療薬の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, Irvine/University of California, Davis(米国)
• [国際共同研究] カリフォルニア大学アーバイン校/カリフォルニア大学デービス校(米国)
• [国際共同研究] University of California, Irvine/Yale University(米国)
• [雑誌論文] Regulation of brain primary cilia length by MCH signaling: Evidence from pharmacological, genetic, optogenetic and chemogenic manipulations (2022)
  • 著者名/発表者名: Alhassen W, Kobayashi Y, Su J, Robbins B, Ngyuen H, Myint T, Yu M, Nauli S, Saito Y, Alachkar A.
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 59 号: 1 ページ: 245-265
  • DOI: 10.1007/s12035-021-02511-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impairment of ciliary dynamics in an APP knock-in mouse model of Alzheimer's disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Kobuchi S, Koganezawa N, Sekino Y, Shirao T, Saito T, Saido TC, Saito Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 610 ページ: 85-91
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] エネルギー代謝と食欲を一次繊毛から読み解く (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林勇喜 斎藤祐見子
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 40 ページ: 276-278
• [雑誌論文] Properties of primary cilia in melanin-concentrating hormone receptor 1-bearing hippocampal neurons in vivo and in vitro. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Okada T, Miki D, Koganezawa N, Sekino Y, Shirao T, Dinitz GB, Saito Y.
  • 雑誌名: Neurochem International 巻: 142 ページ: 104902-104902
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104902
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Patterns of cilia gene dysregulations in major psychiatric disorders. (2021)
  • 著者名/発表者名: Alhassen W, Siwei Chen S, Vawter M, Kay Robbins B, Nguyen H, Nyi Myint NT, Saito Y, Schulmann A, Nauli SM, Civelli O, Baldi P, Alachkar A
  • 雑誌名: Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry. 巻: 109 ページ: 110255-110255
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2021.110255
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Required research activities to overcome addiction problems in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ide S, Omoe H, Minami M, Miyata H, Kawato M, Okamoto H, Kikuchi T, Saito Y, Shirao T, Sekino Y, Murai T, Matsumoto T, Iseki M, Nishitani Y, Sumitani M, Takahashi H, Yamawaki S, Isa T, Kamio Y
  • 雑誌名: Taiwanese J Psychiat 巻: 35 ページ: 6-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ciliary GPCR-associated transcriptome reveals key regulators as cilia length control. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Tomoshige S, Imakado K, Sekino Y, Shirao T, Koganezawa N, Dinitz GB, Miyamoto T, Saito Y.
  • 雑誌名: FASEB BioAdvances 巻: 3 号: 9 ページ: 744-767
  • DOI: 10.1096/fba.2021-00029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Postsynaptic structure formation of human iPS cell-derived neurons takes longer than presynaptic formation during neural differentiation in vitro. (2021)
  • 著者名/発表者名: Togo K, , Fukusumi H, Shofuda T, Ohnishi H, Yamazaki H, Hayashi M, Kawasaki N, Takei N, Nakazawa T, Saito Y, Baba K, Hashimoto H, Sekino Y, Shirao T, Mochizuki H, Yanemura H
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 149-149
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00851-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficiency of ciliary cholesterol in hereditary Zellweger syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Hosoba K, Itabashi T, Iwane AH, Akutsu AN, Ochiai H, Saito Y, Yamamoto T, Matsuura S
  • 雑誌名: EMBO Journal 巻: - 号: 12
  • DOI: 10.15252/embj.2019103499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of ciliary status via G protein-coupled receptor localized in primary cilia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Hamamoto A, Saito Y
  • 雑誌名: Microscopy 巻: 69 号: 5 ページ: 277-285
  • DOI: 10.1093/jmicro/dfaa035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 5 promotes proteasomal degradation of the 5-HT1A receptor via phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Miyuki、Kobayashi Yuki、Ando Kanae、Saito Yumiko、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 510 号: 3 ページ: 370-375
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of Functional Primary Cilia in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki Daisuke、Kobayashi Yuki、Okada Tomoya、Miyamoto Tatuso、Takei Nobuyuki、Sekino Yuko、Koganezawa Noriko、Shirao Tomoaki、Saito Yumiko
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1736-1744
  • DOI: 10.1007/s11064-019-02806-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic changes in ultrastructure of the primary cilium in migrating neuroblasts in the postnatal brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Mami、Sawada Masato、Garcia-Gonzalez Diego、Herranz-Perez Vicente、Ogino Takashi、Bang Nguyen Huy、Quynh Thai Truc、Narita Keishi、Kumamoto Natsuko、Ugawa Shinya、Saito Yumiko、Takeda Sen、Kaneko Naoko、Khodosevich Konstantin、Monyer Hannah、Garcia-Verdugo Jose Manuel、Ohno Nobuhiko、Sawamoto Kazunobu
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 39 号: 50 ページ: 9967
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1503-19.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 一次繊毛を介した細胞増殖の分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Masaki、Otsu Wataru
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 154 号: 4 ページ: 197-202
  • DOI: 10.1254/fpj.154.197
  • NAID: 130007726220
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり
• [学会発表] 次世代型アルツハイマー病モデルマウスを用いた神経細胞一次繊毛動態の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 斎藤祐見子 河渕省吾 西道隆臣 斉藤貴志 小林勇喜
  • 学会等名: 第95回薬理学会
• [学会発表] 1 次繊毛膜上のドーパミン受容体５（DR5）を介したシグナルは DR5 を 1 次繊毛から排出させる (2022)
  • 著者名/発表者名: 德永優希 斎藤祐見子 小林勇喜
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部広島県例会
• [学会発表] －摂食調節機構解明への新たなアプローチ－ １次繊毛に局在する NPY 受容体の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西村宣哉 斎藤祐見子 小林勇喜
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部広島県例会
• [学会発表] 細胞センサ－”一次繊毛”－GPCRの新たなシグナル起点 (2021)
  • 著者名/発表者名: 斎藤祐見子 小林勇喜
  • 学会等名: 第16回GPCR研究会
  • 招待講演
• [学会発表] トランスクリプトーム解析による新たな繊毛長調節経路の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 斎藤祐見子 宮本達雄 小林勇喜
  • 学会等名: 第92回日本動物学会
• [学会発表] 中枢性一次繊毛局在型GPCR (MCHR1)を基盤とするトランスクリプトーム解析－繊毛ダイナミクスを制御する新規責任分子の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 斎藤祐見子 宮本達雄 関野祐子 白尾智明 小金澤紀子 小林勇喜
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会
• [学会発表] 一次繊毛局在型GPCRを基盤としたトランスクリプトーム解析－新たな一次繊毛長調節経路の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 斎藤祐見子 西村宣哉 宮本達雄 小林勇喜
  • 学会等名: 第94回日本生化学会
• [学会発表] 一次繊毛に局在するドーパミン受容体の繊毛動態およびシグナル解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 德永優希 斎藤祐見子 小林勇喜
  • 学会等名: 第 45 回日本比較内分泌学会
• [学会発表] 中枢性摂食を制御する NPY 受容体-Y2 を介した 1 次繊毛動態および RNA-seq による調節分子の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西村宣哉 斎藤祐見子 小林勇喜
  • 学会等名: 第 45 回日本比較内分泌学会
• [学会発表] ペルオキシソーム欠損による繊毛シグナル伝達障害の分子機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄 細羽康介 板橋岳志 岩根敦子 阿久津シルビア夏子 落合博 斎藤祐見子 山本卓 松浦伸也
  • 学会等名: 第44回分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Characterization of G-protein-coupled receptors selectively localized in primary cilia in ciliated cellular models (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林勇喜 西村宣哉 徳永優希 宮本達雄 斎藤祐見子
  • 学会等名: 第94回薬理学会
• [学会発表] 摂食に関与する2種類のNPY受容体を介した1次繊毛の動態およびシグナル解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村宣哉 小林勇喜 斎藤祐見子
  • 学会等名: 日本生化学会中四国支部大会
• [学会発表] 一次繊毛解析に適したドーパミン受容体-EGFP発現ベクターの構築および機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳永優希 小林勇喜 斎藤祐見子
  • 学会等名: 日本生化学会中四国支部大会
• [学会発表] Regulation of primary cilia shortening via feeding-related ciliary NPY receptors (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村宣哉 小林勇喜 斎藤祐見子
  • 学会等名: 第63回神経化学会
• [学会発表] Peroxisomes ensure to supply cholesterol into the ciliary membrane : a lesson from a peroxisome-biogenesis disorder Zellweger syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsuo Miyamoto, Kosuke Hosoba, Takeshi Itabashi, Atsuko H. Iwane, Silvia Natsuko Akutsu, Hiroshi Ochiai, Yumiko Saito, Takashi Yamamoto, Shinya Matsuura
  • 学会等名: 第43回分子生物学会
• [学会発表] 新規疾患モデルマウスにおける一次繊毛とアルツハイマー病の関連解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河渕省吾 三木大輔 斉藤貴志 西道隆臣 小林勇喜 斎藤祐見子
  • 学会等名: 生物系三学会中国四国支部会
• [学会発表] Transcriptome profiling of the ciliary GPCR-mediated cilia length regulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Saito, Sakura Tomoshige, Tatsuo Miyamoto, Yuki Kobayashi
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] Effects of energy balance on neuronal ciliary GPCR, melanin-concentrating hormone receptor 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kobayashi, Tomoya Okada，Daisuke Miki，Shogo Kohbuchi，Yumiko Saito
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] Analysis of the dynamics of primary cilia in App knock-in mouse models (2019)
  • 著者名/発表者名: Shogo Kohbuchi, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Yuki Kobayashi, Yumiko Saito
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] 特異な細胞小器官「1次繊毛」とアルツハイマー病の関連-次世代型疾患モデルマウスを用いた研究- (2019)
  • 著者名/発表者名: 河渕省吾 小林勇喜 西道隆臣 斉藤貴志 斎藤祐見子
  • 学会等名: 日本動物学会
• [学会発表] Neuronal cilia length regulation via feeding-related ciliary GPCR, melanin-concentrating hormone receptor 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木大輔 小林勇喜 河渕省吾 宮本達雄 小金澤紀子 武井延之 関野祐子 白尾智明 斎藤祐見子
  • 学会等名: 日本生化学会
• [学会発表] Identification of the key molecules involved in GPCR-mediated primary cilium shortening (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. KOBAYASHI, S. TOMOSHIGE, D. MIKI, T. MIYAMOTO, Y. SAITO
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] 齧歯類の脳におけるメラニン凝集ホルモン受容体１（MCHR1）陽性一次繊毛長とエネルギー代謝の関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林勇喜 岡田智哉 三木大輔 河渕省吾 水野愛香 斎藤祐見子
  • 学会等名: 日本比較内分泌学会
• [学会発表] 繊毛局在型Gタンパク質共役型受容体の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林勇喜 西村宣哉 武田茉朋 斎藤祐見子
  • 学会等名: 日本動物学会
• [備考] 斎藤研究室
  • URL: https://home.hiroshima-u.ac.jp/yumist/
• [備考] 斎藤祐見子研究室
  • URL: https://home.hiroshima-u.ac.jp/yumist/
• [備考] 広島大学研究者総覧
  • URL: http://seeds.office.hiroshima-u.ac.jp/profile/ja.700bcb94f8342637520e17560c007669.html
• [備考] Research Map
  • URL: https://researchmap.jp/read0213041
• [産業財産権] 培養神経細胞の成熟度判定方法 (2019)
  • 発明者名: 白尾智明 斎藤祐見子 小林勇喜 関野祐子
  • 権利者名: 白尾智明 斎藤祐見子 小林勇喜 関野祐子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-069896
  • 出願年月日: 2019