シナプス可塑性をin vitroで再現する

• 研究課題/領域番号: 19K06885
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 名古屋大学 (2020-2021); 京都大学 (2019)
• 研究代表者: 細川 智永 名古屋大学, 理学研究科, 講師 (30602883)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: シナプス可塑性 / シナプス / 液－液相分離 / 受容体 / 記憶 / 長期増強 / 液-液相分離 / 液液相分離

研究開始時の研究の概要

神経細胞同士を接続し情報交換を行うシナプスの構造と性質を理解することは神経科学の長年の課題である。興味深いことに、その情報伝達効率は静的なものではなく、学習や刺激に応じてダイナミックな変化を遂げる。その「シナプス可塑性」は脳の記憶といった高次機能を生み出していると同時に神経変性疾患や精神疾患を引き起こす脆弱性の元にもなっている。 我々はシナプス可塑性の本質が、様々な蛋白質のシナプス内への集積やシナプス外への離散であることを明らかにした。そこで本研究では、シナプス可塑性をin vitroで再現することでそのメカニズムを明らかにし、記憶、学習、神経疾患にアプローチする。

研究成果の概要

本課題ではシナプスタンパク質CaMKIIがシナプス後膜肥厚でタンパク質をつなぎ止め安定化するハブの役割を果たすという仮説を検証した。香港科学技術大学が2018年にシナプス後膜肥厚が液－液相分離による高いダイナミクスを持ったタンパク質の凝縮体であると報告をしたため、CaMKIIがシナプス後膜肥厚で液－液相分離を起こし凝縮体を形成する可能性に注目し、共同研究を行った。CaMKIIが興奮性刺激に応じて液－液相分離によりGluN2Bと凝縮体を可塑的に形成することを明らかにした。またこれによりシナプス後膜肥厚のStargazinのナノスケール局在を調節していることも明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本課題では代表的なシナプスタンパク質CaMKIIの新たな役割を同定した。これまでその高すぎる発現量や必要性の不明な12量体構造が長らく議論の対象となってきたが、我々の発見した新たな役割、すなわち液－液相分離により蛋白質を凝縮する役割によってこれらの必然性を合理的に説明できるようになった。この凝縮により伝達物質受容体のナノスケール局在が調節されており、効率的な情報伝達を実現している。このことはシナプス可塑性と記憶形成の新たなメカニズムを示唆している。また凝縮の促進または抑制によって神経疾患への医学的応用が期待される。この成果は2021年のNature Neuroscienceに発表した。

研究成果

• [国際共同研究] 香港科学技術大学(中国)
• [国際共同研究] ボルドー大学(フランス)
• [国際共同研究] 香港科学技術大学(中国)
• [国際共同研究] ボルドー大学(フランス)
• [雑誌論文] CaMKIIの新しいシナプス可塑性機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 康紀、細川 智永、劉 品吾、實吉 岳郎
  • 雑誌名: 生化学 巻: 93 号: 2 ページ: 191-202
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2021.930191
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2021-04-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] CaMKII activation persistently segregates postsynaptic proteins via liquid phase separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Tomohisa、Liu Pin-Wu、Cai Qixu、Ferreira Joana S.、Levet Florian、Butler Corey、Sibarita Jean-Baptiste、Choquet Daniel、Groc Laurent、Hosy Eric、Zhang Mingjie、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: not yet 号: 6 ページ: 777-785
  • DOI: 10.1038/s41593-021-00843-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of the Stability and Localization of Post-synaptic Membrane Proteins by Liquid-Liquid Phase Separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Tomohisa、Liu Pin-Wu
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 12 ページ: 795757-795757
  • DOI: 10.3389/fphys.2021.795757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of synaptic nanodomain by liquid?liquid phase separation: A novel mechanism of synaptic plasticity (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Pin-Wu、Hosokawa Tomohisa、Hayashi Yasunori
  • 雑誌名: Current Opinion in Neurobiology 巻: 69 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1016/j.conb.2021.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shank3 Binds to and Stabilizes the Active Form of Rap1 and HRas GTPases via Its NTD-ANK Tandem with Distinct Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Cai Qixu、Hosokawa Tomohisa、Zeng Menglong、Hayashi Yasunori、Zhang Mingjie
  • 雑誌名: Structure 巻: 28 号: 3 ページ: 290-300.e4
  • DOI: 10.1016/j.str.2019.11.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Arc self‐association and formation of virus‐like capsids are mediated by an N‐terminal helical coil motif (2020)
  • 著者名/発表者名: Eriksen MS, Nikolaienko O, Hallin EI, Grodem S, Bustad HJ, Flydal MI, Merski I, Hosokawa T, Lascu D, Akerkar S, Cuellar J, Chambers JJ, O'Connell R, Muruganandam G, Loris R, Touma C, Kanhema T, Hayashi Y, Stratton MM, Valpuesta JM, Kursula P, Martinez A, Bramham CR.
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 288 号: 9 ページ: 2930-2955
  • DOI: 10.1111/febs.15618
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Modification of physical properties and reconstruction of postsynaptic density by liquid-liquid phase separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Hosokawa, Pin-Wu Liu, Makoto Kinoshita
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Calcium-induced persistent formation of protein condensate on Post-Synaptic Density by liquid-liquid phase separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Hosokawa, Pin-Wu Liu, Makoto Kinoshita, Yasunori Hayashi
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CaMKIIの液-液相分離によるグルタミン酸受容体のシナプス内分離 (2020)
  • 著者名/発表者名: 細川 智永、劉 品吾、林 康紀
  • 学会等名: Neuroscience2020
  • 国際学会
• [学会発表] CaMKIIの液液相分離によるグルタミン酸受容体のシナプス内区画化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 細川 智永、劉 品吾、林 康紀
  • 学会等名: 第６３回日本神経化学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] Subsynaptic segregation of glutamate receptors by CaMKII-mediated liquid-liquid phase separation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Hosokawa
  • 学会等名: Neuroscience2020
• [学会発表] Subsynaptic segregation of glutamate receptors by CaMKII-mediated liquid-liquid phase separation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Hosokawa
  • 学会等名: Japan Neurochemistry