タウ毒性伝播仮説の検証と毒性制御メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 19K06896
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, 上席研究員 (40261185)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: タウ / モデル動物 / 毒性伝播 / 細胞毒性 / タウオパチー / 脳萎縮 / タウ蛋白質 / プリオン様伝播 / 凝集タンパク質伝播 / 生体イメージング / 神経変性疾患 / 動物モデル

研究開始時の研究の概要

脳老化に起因する神経変性疾患の多くは、特定タンパク質の機能低下あるいは毒性獲得などに誘発される可能性が指摘されている。申請者は、タウ毒性伝播仮説の検証と毒性制御メカニズムの解明を目指し、生体イメージング技術を用いたタウタンパク質毒性メカニズムの探索とタウオパチーの治療薬開発を進めている。本研究では、タウ毒性伝播メカニズムの解明にむけて、独自のタウ凝集伝播の細胞・動物モデルを構築し、タンパク質凝集過程、細胞死、凝集タンパク質伝播過程などについて生体イメージング技術を用いて検証し、毒性分子種の同定とタウ伝播を抑制しうる治療薬の開発を目指す。

研究成果の概要

本研究では、プリオン様伝播を呈するタウ凝集形成細胞モデルを構築し、動物実験の前段階としての治療薬評価系を確立した。また、独自のタウ凝集伝播動物モデルの構築のため、新規ノックイン型タウ発現マウスモデルを作出し凝集線維注入による病態惹起モデルを開発した。一方で、タウ毒性メカニズムの一端を明らかにするため、タウ病理と神経炎症の関連性についてマウスモデルにおける解析を進め、タウ病態形成早期におけるミクログリアの動態変化を明らかにした。神経細胞自律的あるいは細胞非自律的な毒性制御メカニズムを探る上で、タウ病態を呈する細胞・動物モデルは必須であり、現在、これらのモデルを用いた治療標的の探索を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病を代表とする多くの認知症では、タウ蛋白質の細胞内沈着を病理学的特徴としたタウオパチーと呼ばれる疾患群が存在し、タウ病態は神経細胞死と密接に関係している。タウ病態の進行を食い止める方法を確立することが、多くの認知症の治療に結びつくと考えられることから、本研究で掲げたタウ毒性制御メカニズムの解明は直近の課題であると言える。

研究成果

• [雑誌論文] Endothelial expression of human amyloid precursor protein leads to amyloid β in the blood and induces cerebral amyloid angiopathy in knock-in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachida Yuriko、Miura Saori、Muto Yui、Takuwa Hiroyuki、Sahara Naruhiko、Shindo Akihiro、Matsuba Yukio、Saito Takashi、Taniguchi Naoyuki、Kawaguchi Yasushi、Tomimoto Hidekazu、Saido Takaomi、Kitazume Shinobu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: - 号: 6 ページ: 101880-101880
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MRS-measured glutamate versus GABA reflects excitatory versus inhibitory neural activities in awake mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Takado Yuhei、Takuwa Hiroyuki、Sampei Kazuaki、Urushihata Takuya、Takahashi Manami、Shimojo Masafumi、Uchida Shoko、Nitta Nobuhiro、Shibata Sayaka、Nagashima Keisuke、Ochi Yoshihiro、Ono Maiko、Maeda Jun、Tomita Yutaka、Sahara Naruhiko、Near Jamie、Aoki Ichio、Shibata Kazuhisa、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 巻: 42 号: 1 ページ: 197-212
  • DOI: 10.1177/0271678x211045449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A genetically targeted reporter for PET imaging of deep neuronal circuits in mammalian brains (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M、Ono M、Takuwa H、Mimura K、Nagai Y、Fujinaga M、Kikuchi T、Okada M、Seki C、Tokunaga M、Maeda J、Takado Y、Takahashi M、Minamihisamatsu T、Zhang M‐R、Tomita Y、Suzuki N、Maximov A、Suhara T、Minamimoto T、Sahara N、Higuchi M
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 40 号: 22
  • DOI: 10.15252/embj.2021107757
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neurodegenerative processes accelerated by protein malnutrition and decelerated by essential amino acids in a tauopathy mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato H、Takado Y、Toyoda S、Tsukamoto-Yasui M、Minatohara K、Takuwa H、Urushihata T、Takahashi M、Shimojo M、Ono M、Maeda J、Orihara A、Sahara N、Aoki I、Karakawa S、Isokawa M、Kawasaki N、Kawasaki M、Ueno S、Kanda M、Nishimura M、Suzuki K、Mitsui A、Nagao K、Kitamura A、Higuchi M
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 43 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd5046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-Contrast In Vivo Imaging of Tau Pathologies in Alzheimer’s and Non-Alzheimer’s Disease Tauopathies (2021)
  • 著者名/発表者名: Tagai K, Ono M, Kubota M, Kitamura S, Takahata K, Seki C, Takado Y, Shinotoh H, Sano Y, Yamamoto Y, Matsuoka K, Takuwa H, Shimojo M, (24人省略), Shimada H.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 109 号: 1 ページ: 42-58
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2020.09.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microglial gene signature reveals loss of homeostatic microglia associated with neurodegeneration of Alzheimer’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sobue Akira、Komine Okiru、Hara Yuichiro、Endo Fumito、Mizoguchi Hiroyuki、Watanabe Seiji、Murayama Shigeo、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 111111-111111
  • DOI: 10.1186/s40478-020-01099-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Alzheimer’s disease-related neuroinflammation by a PET ligand selective for glial versus vascular translocator protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Ji Bin、Ono Maiko、Yamasaki Tomoteru、Fujinaga Masayuki、Zhang Ming-Rong、Seki Chie、Aoki Ichio、Kito Seiji、Sawada Makoto、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 巻: - 号: 8 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1177/0271678x21992457
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct microglial response against Alzheimer's amyloid and tau pathologies characterized by P2Y12 receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: 93.Maeda J. Sahara N.（他１９名）
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: 3 号: 1 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcab011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease with PET ligand APN-1607 (2021)
  • 著者名/発表者名: Shi Yang、Murzin Alexey G.、Falcon Benjamin、Epstein Alexander、Machin Jonathan、Tempest Paul、Newell Kathy L.、Vidal Ruben、Garringer Holly J.、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto、Ghetti Bernardino、Jang Ming-Kuei、Scheres Sjors H. W.、Goedert Michel
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 141 号: 5 ページ: 697-708
  • DOI: 10.1007/s00401-021-02294-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of mitochondrial translocator protein ligand in a mouse model of tauopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Fairley Lauren H.、Sahara Naruhiko、Aoki Ichio、Ji Bin、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Barron Anna M.
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 18 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12974-021-02122-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nasal vaccine delivery attenuates brain pathology and cognitive impairment in tauopathy model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Hiroki、Imamura Keiko、Ji Bin、Tsukita Kayoko、Enami Takako、Takao Keizo、Miyakawa Tsuyoshi、Hasegawa Masato、Sahara Naruhiko、Iwata Nobuhisa、Inoue Makoto、Hara Hideo、Tabira Takeshi、Ono Maiko、Trojanowski John Q.、Lee Virginia M.-Y.、Takahashi Ryosuke、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Inoue Haruhisa
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 5 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1038/s41541-020-0172-y
  • NAID: 120006817588
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selective Disruption of Inhibitory Synapses Leading to Neuronal Hyperexcitability at an Early Stage of Tau Pathogenesis in a Mouse Model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Takuwa H, Takado Y, Tokunaga M, Tsukamoto S, Minatohara K, Ono M, Seki C, Maeda J, Urushihata T, Minamihisamatsu T, Aoki I, Kawamura K, Zhang MR, Suhara T, Sahara N, Higuchi M.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 40 号: 17 ページ: 3491-3501
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2880-19.2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo positron emission tomography imaging of mitochondrial abnormalities in a mouse model of tauopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Barron Anna M.、Ji Bin、Fujinaga Masayuki、Zhang Ming-Rong、Suhara Tetsuya、Sahara Naruhiko、Aoki Ichio、Tsukada Hideo、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 94 ページ: 140-148
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.05.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pick’s Tau Fibril Shows Multiple Distinct PET Probe Binding Sites: Insights from Computational Modelling (2020)
  • 著者名/発表者名: Mishra Sushil、Yamaguchi Yoshiki、Higuchi Makoto、Sahara Naruhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 1 ページ: 349-349
  • DOI: 10.3390/ijms22010349
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo binding of a tau imaging probe, [ 11 C]PBB3, in patients with progressive supranuclear palsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Hironobu、Shimada Hitoshi、Sahara Naruhiko、Ono Maiko、Koga Shunsuke、Kitamura Soichiro、Niwa Fumitoshi、Hirano Shigeki、Kimura Yasuyuki、Ichise Masanori、Shinotoh Hitoshi、Zhang Ming Rong、Kuwabara Satoshi、Dickson Dennis W.、Toda Tatsushi、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 号: 5 ページ: 744-754
  • DOI: 10.1002/mds.27643
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tau binding protein CAPON induces tau aggregation and neurodegeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Shoko、Matsuba Yukio、Kamano Naoko、Mihira Naomi、Sahara Naruhiko、Takano Jiro、Muramatsu Shin-ichi、Saido Takaomi C.、Saito Takashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10278-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tau isoform expression and phosphorylation in marmoset brains (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma Govinda、Huo Anni、Kimura Taeko、Shiozawa Seiji、Kobayashi Reona、Sahara Naruhiko、Ishibashi Minaka、Ishigaki Shinsuke、Saito Taro、Ando Kanae、Murayama Shigeo、Hasegawa Masato、Sobue Gen、Okano Hideyuki、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 30 ページ: 11433-11444
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.008415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PET-detectable tau pathology correlates with long-term neuropsychiatric outcomes in patients with traumatic brain injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahata K、Kimura Yi、Sahara N、Koga S、Shimada H、Ichise M、Saito F、Moriguchi S、Kitamura S、Kubota M、Umeda S、Niwa F、Mizushima J、Morimoto Y、Funayama M、Tabuchi H、Bieniek K. F、Kawamura K、Zhang Ming-Rong、Dickson D. W、Mimura M、Kato M、Suhara T、Higuchi M
  • 雑誌名: Brain 巻: 142 号: 10 ページ: 3265-3279
  • DOI: 10.1093/brain/awz238
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathological Progression Induced by the Frontotemporal Dementia-Associated R406W Tau Mutation in Patient-Derived iPSCs (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Mari、Shiozawa Seiji、Tsuboi Daisuke、Amano Mutsuki、Watanabe Hirotaka、Maeda Sumihiro、Kimura Taeko、Yoshimatsu Sho、Kisa Fumihiko、Karch Celeste M.、Miyasaka Tomohiro、Takashima Akihiko、Sahara Naruhiko、Hisanaga Shin-ichi、Ikeuchi Takeshi、Kaibuchi Kozo、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 13 号: 4 ページ: 684-699
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.08.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Crosstalk between neurodegeneration and neuroinflammation in mouse models of tauopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: IUBMB Focused Meeting on Neurodegenerative Diseases, International Union of Biochemistry and Molecular biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 認知症早期診断を目指した生体イメージングバイオマーカーの探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第60回日本生体医工学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症における恒常性ミクログリア動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Microglial contributions to neurodegeneration in tauopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] タウオパチーの多様性を考慮した診断・治療薬開発について－現状および今後の展望－ (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第38回日本神経治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Microglial contributions to tau-induced neurodegeneration in a mouse model of tauopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Sahara Naruhiko
  • 学会等名: Tau2020
  • 国際学会
• [学会発表] Dissecting neurofibrillary tangle formation in cellular and mouse models of tauopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Sahara Naruhiko
  • 学会等名: APPS2019
  • 国際学会
• [学会発表] マルチモーダルイメージングによる認知症発症メカニズムの探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会学術集会
• [学会発表] 生体イメージング技術を基盤としたタウオパチー創薬プラットフォームの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐原 成彦
  • 学会等名: 第 38 回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Distinct microglial response against Alzheimer’s pathologies characterized by P2Y12 receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Naruhiko Sahara, Jun Maeda, Takeharu Minamihisamatsu, Masafumi Shimojo, Maiko Ono, Keiichiro Minatohara, Hiroyuki Takuwa, Yuhei Takado, Bin Ji, Ming-Rong Zhang, Makoto Higuchi
  • 学会等名: SFN2019
  • 国際学会