オルガネラによるプレシナプス機能制御ーシナプス小胞サイクルにおける小胞体の役割

• 研究課題/領域番号: 19K06901
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小林 静香 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50705879)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: シナプス可塑性 / 短期可塑性 / 海馬 / 細胞内小器官 / シナプス小胞 / 神経伝達物質 / シナプス伝達 / 小胞体 / 遺伝子改変マウス / プレシナプス

研究開始時の研究の概要

細胞内オルガネラの一つである小胞体は、シナプス前終末内のシナプス小胞近傍に局在するだけでなく、エンドソームをはじめとする他の膜構造ともネットワークを形成するなど、従来の想定を超える分布形態を示すことが近年報告されているが、その機能的役割は不明な点が多い。そこで本研究では、シナプス前終末特異的な小胞体機能異常が、神経伝達物質放出やシナプス可塑性などの脳の生理機能に及ぼす影響を検討することで、小胞体のプレシナプスにおける機能を明らかにする。

研究成果の概要

本研究では、これまでその機能がほとんど解明されていなかったシナプス前終末に存在する小胞体が、神経伝達およびシナプス前性の短期可塑性調節にどのような役割を果たしているかを明らかにする目的で、小胞体の機能制御に関与する分子をシナプス前終末特異的に欠損させた遺伝子改変マウスを作製し、電気生理学的手法によりシナプスの機能解析を行った。その結果、分子Aのシナプス前終末特異的欠損マウスにおいて、シナプス前性テタヌス刺激後短期増強ならびに低頻度頻回刺激応答の異常を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、アルツハイマー病やパーキンソン病の原因として小胞体におけるカルシウム調節の異常や脂質代謝の異常が相次いで指摘されているが、シナプス前終末における小胞体の生理的、機能的意義については不明な点が多いのが現状であった。本研究の成果により、シナプス前終末における小胞体の機能異常が神経伝達やシナプス可塑性に影響を及ぼすことが明らかになったことで、認知・記憶障害をはじめとする神経疾患の新たな発症機序の発見につながるという意義をもつ。

研究成果

• [雑誌論文] SIPA1L1/SPAR1 Interacts with the Neurabin Family of Proteins and is Involved in GPCR Signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K., Kobayashi S., Konno K., Yamasaki M., Horiuchi T., Senda T., Hayashi T., Satoh K., Arima-Yoshida F., Iwasaki K., Negishi L., Yasui-Shimizu N., Kohu K., Kawahara S., Kirino Y., Nakamura T., Watanabe M., Yamamoto T., Manabe T. and Akiyama T.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 42 号: 12 ページ: 2448-2473
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0569-21.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of calsyntenin paralogs disrupts interneuron stability and mouse behavior (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Keita、Koebis Michinori、Nakao Kazuki、Kobayashi Shizuka、Kiyama Yuji、Watanabe Masahiko、Manabe Toshiya、Iino Yuichi、Aiba Atsu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 15 号: 1 ページ: 23-23
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00909-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impairment of spatial memory accuracy improved by Cbr1 copy number resumption and GABAB receptor-dependent enhancement of synaptic inhibition in Down syndrome model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Arima-Yoshida Fumiko、Raveau Matthieu、Shimohata Atsushi、Amano Kenji、Fukushima Akihiro、Watanave Masashi、Kobayashi Shizuka、Hattori Satoko、Usui Masaya、Sago Haruhiko、Mataga Nobuko、Miyakawa Tsuyoshi、Yamakawa Kazuhiro、Manabe Toshiya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 14187-14187
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71085-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperactive and impulsive behaviors of LMTK1 knockout mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Miyuki、Sugiyama Arika、Wei Ran、Kobayashi Shizuka、Fukuda Kimiko、Nishino Hironori、Takahashi Roka、Tsutsumi Koji、Kita Ichiro、Ando Kanae、Manabe Toshiya、Kamiguchi Hiroyuki、Tomomura Mineko、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 15461-15461
  • DOI: 10.1038/s41598-020-72304-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protrudin-deficient mice manifest depression-like behavior with abnormalities in activity, attention, and cued fear-conditioning (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirane Michiko、Shoji Hirotaka、Hashimoto Yutaka、Katagiri Hiroyuki、Kobayashi Shizuka、Manabe Toshiya、Miyakawa Tsuyoshi、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 146-146
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00693-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lmtk3-KO Mice Display a Range of Behavioral Abnormalities and Have an Impairment in GluA1 Trafficking (2019)
  • 著者名/発表者名: Montrose Kristopher、Kobayashi Shizuka、Manabe Toshiya、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 414 ページ: 154-167
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.06.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPR40 activation initiates store-operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui R, Yabe D, Fauzi M, Goto H, Botagarova A, Tokumoto S, Tatsuoka H, Tahara Y, Kobayashi S, Manebe T, Baba Y, Kurosaki T, Herrera PL, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 15562-15562
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52048-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] GPR40 activation initiates store operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic β-cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui R., Yabe D., Fauzi M., Goto H., Botagarova A., Tokumoto S., Tatsuoka H., Tahara Y., Kobayashi S. , Manabe T. , Baba Y., Kurosaki T., Herrera P., Ogura M., Nagashima K. and Inagaki N.
  • 学会等名: American Diabetes Association (国際学会）
  • 国際学会