スパイン形成の新規制御因子LMTK1の分子機能と疾患に関連した研究

• 研究課題/領域番号: 19K06942
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 東京都立大学
• 研究代表者: 久永 眞市 東京都立大学, 理学研究科, 客員教授 (20181092)
• 研究分担者: 飯島 香奈絵 (安藤香奈絵) 東京都立大学, 理学研究科, 准教授 (40632500)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 神経細胞 / 小胞輸送 / エンドソーム / LMTK1 / 記憶形成 / アルツハイマー病 / BACE1 / APP / スパイン / リン酸化 / 高次脳機能 / Cdk5 / 神経回路 / 神経変性疾患 / LMTK

研究開始時の研究の概要

神経細胞は軸索、樹状突起という長い突起を介して、回路を形成する。しかし、突起先端への膜成分の供給制御についての研究は少ない。申請者らはCdk5がエンドソームに結合する膜キナーゼあり、エンドソーム輸送を制御すること、そして、LMTK1という新規キナーゼを介して突起伸長やスパイン形成に関わることを明らかにした。LMTK1は認知症の危険因子であり、その変異は発達障害の原因にもなっていた。本研究では、LMTK1についての未解決な課題であるキナーゼ活性、アイソフォーム特異的役割、ノックアウトマウスを用いた行動解析や電気生理などを調べ、その生理的役割や認知症や発達障害との関連を分子レベルで明らかにする。

研究成果の概要

Lemur kinase 1 (LMTK1)は哺乳動物脳で機能するプロテインキナーゼである。LMTK1は神経細胞内でRab11依存的な小胞輸送の制御を介して軸索伸長やスパイン形成などに関与する。本研究では、LMTK1の脳内における役割をノックアウトマウスを用いて、更に神経変性疾患との関わりについて培養細胞を用いて調べた。その結果、LMTK1は記憶の形成には関与していなかったが、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の切断酵素であるBACE1の細胞内局在を制御してアルツハイマー病アミロイドカスケードの引き金に関わっている可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経細胞内における小胞輸送は軸索伸長やスパイン形成を介して、神経機能に影響を及ぼしているが詳細な分子機構は不明である。リサイクリングエンドソームの新規制御因子であるLMTK1の脳機能における生理的な役割と神経変性疾患にかかわる病理的な役割を探求した結果、LMTK1の欠失は記憶形成には影響を与えないが自閉症様の症状を示すこと、LMTK1活性はBACE1の細胞内輸送制御を介してアルツハイマー病発症に関わる可能性などが示唆された。LMTK1の変異は発達障害にも関わる可能性が示唆されており、今後その役割についてより詳細な研究が必要である。

研究成果

• [雑誌論文] Map7D2 and Map7D1 facilitate microtubule stabilization through distinct mechanisms in neuronal cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi K, sakamoto S, Uezu A, Yamamoto H, Ishiguro K, Shimamura K, Saito T, Hisanaga S, Nakanishi H
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 5(8) 号: 8 ページ: e202201390-e202201390
  • DOI: 10.26508/lsa.202201390
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Valproic acid-induced anxiety and depression behaviors are ameliorated in p39 Cdk5 activator-deficient mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Takasugi, T., Kawakami, A., Wei, R., Ando, K., Ohshima, T., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Neurochem Res. 巻: 47 号: 9 ページ: 2773-2779
  • DOI: 10.1007/s11064-022-03642-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdk5-mediated JIP1 phosphorylation regulates axonal outgrowth through Notch1 inhibition. (2022)
  • 著者名/発表者名: Im, D. S., Joselin, A., Svoboda, D., Takano, T., Rousseaux, M. W. C., Callaghan, S., Slack, R. S., Hisanaga, S., Davis, R. J., Park, D. S., Qu, D.
  • 雑誌名: BMC Biol. 巻: 20 号: 1 ページ: 115-115
  • DOI: 10.1186/s12915-022-01312-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo analysis of the phosphorylation of tau and the tau protein kinases Cdk5-p35 and GSK3beta by using Phos-tag SDS-PAGE. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S., Krishnankutty, A., Kimura, T.
  • 雑誌名: J. Proteomics, 巻: 262 ページ: 104591-104591
  • DOI: 10.1016/j.jprot.2022.104591
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lemur tail kinase 1 (LMTK1) regulates the endosomal localization of β-secretase BACE1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Komaki Keisuke、Takano Tetsuya、Sato Yutaka、Asada Akiko、Ikeda Shikito、Yamada Kaoru、Wei Ran、Huo Anni、Fukuchi Aoi、Saito Taro、Ando Kanae、Murayama Shigeo、Araki Wataru、Kametani Fuyuki、Hasegawa Masato、Iwatsubo Takeshi、Tomomura Mineko、Fukuda Mitsunori、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 170 号: 6 ページ: 729-738
  • DOI: 10.1093/jb/mvab094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct phosphorylation profiles of tau in brains of patients with different tauopathies. (2021)
  • 著者名/発表者名: Samimi, N., Sharma, G., Kimura, T., Matsubara, T., Huo, A., Saito, S., Murayama, M., Akatsu, H., Hashizume, Y., Hasegawa, M., Farjam, M., Shahpasand, K., Ando, K., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Neurobiol. Aging 巻: 108 ページ: 72-79
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2021.08.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] エンドソーム結合性プロテインキナーゼLMTK1によるRab11活性制御と神経機能． (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋美由紀、友村美根子、久永眞市.
  • 雑誌名: 生化学 巻: 93 ページ: 765-769
  • NAID: 40022742860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperactive and impulsive behaviors of LMTK1 knockout mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Miyuki、Sugiyama Arika、Wei Ran、Kobayashi Shizuka、Fukuda Kimiko、Nishino Hironori、Takahashi Roka、Tsutsumi Koji、Kita Ichiro、Ando Kanae、Manabe Toshiya、Kamiguchi Hiroyuki、Tomomura Mineko、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 15461-15461
  • DOI: 10.1038/s41598-020-72304-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α-synuclein strains that cause distinct pathologies differentially inhibit proteasome (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Genjiro、Imura Sei、Hosokawa Masato、Katsumata Ryu、Nonaka Takashi、Hisanaga Shin-Ichi、Saeki Yasushi、Hasegawa Masato
  • 雑誌名: eLife 巻: 9
  • DOI: 10.7554/elife.56825
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LMTK1, a Novel Modulator of Endosomal Trafficking in Neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga Shin-ichi、Wei Ran、Huo Anni、Tomomura Mineko
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 13 ページ: 112-112
  • DOI: 10.3389/fnmol.2020.00112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isoform-dependent subcellular localization of LMTK1A and LMTK1B and their roles in axon outgrowth and spine formation (2020)
  • 著者名/発表者名: Wei Ran、Sugiyama Arika、Sato Yuta、Nozumi Motohiro、Nishino Hironori、Takahashi Miyuki、Saito Taro、Ando Kanae、Fukuda Mitsunori、Tomomura Mineko、Igarashi Michihiro、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: - 号: 1 ページ: 23-32
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa019
  • NAID: 40022279141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase 5 promotes proteasomal degradation of the 5-HT1A receptor via phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Miyuki、Kobayashi Yuki、Ando Kanae、Saito Yumiko、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 510 号: 3 ページ: 370-375
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD2-associated protein (CD2AP) overexpression accelerates amyloid precursor protein (APP) transfer from early endosomes to the lysosomal degradation pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusawa K, Takasugi T, Chiu YW, Hori Y, Tomita T, Fukuda M, Hisanaga SI
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 294(28) 号: 28 ページ: 10886-10899
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.005385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tau isoform expression and phosphorylation in marmoset brains (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma Govinda、Huo Anni、Kimura Taeko、Shiozawa Seiji、Kobayashi Reona、Sahara Naruhiko、Ishibashi Minaka、Ishigaki Shinsuke、Saito Taro、Ando Kanae、Murayama Shigeo、Hasegawa Masato、Sobue Gen、Okano Hideyuki、Hisanaga Shin-ichi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 30 ページ: 11433-11444
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.008415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The LMTK1-TBC1D9B-Rab11A cascade regulates dendritic spine formation via endosome trafficking. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishino, H., Saito. T., Wei, R., Takano, T., Tsutsumi, T., Taniguchi, M., Ando, K., Tomomura, M., Fukuda, M., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 39 ページ: 9491-9502
  • 査読あり
• [学会発表] Cellular and in vivo function of LMTK1 in mouse neurons (2023)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga, S.
  • 学会等名: 1st LMTK International Virtual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] GSK3bとタウのin vivoリン酸化のPhos-tag電気泳動法による解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久永眞市、木村妙子、Ambika Krishnankutty、 Nastaran Samimi
  • 学会等名: 第72回日本電気泳動学会
  • 招待講演
• [学会発表] Distinct phosphorylation profiles of tau in brains of patients with different tauopathies (2021)
  • 著者名/発表者名: Nastaran Samimi, Taeko Kimura, Tomoyasu Matsubara, Yuko Saito, Shigeo Murayama, Masato Hasegawa, Kanae Ando, Shin-ichi Hisanaga
  • 学会等名: 第６４回日本神経化学会大会
• [学会発表] The role of Cdk5 activity in valproic acid-induced anxiety- and depression-like behaviors. (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋美由紀、Ran Wei、安藤香奈絵、大島登志男、久永眞市
  • 学会等名: 第６４回日本神経化学会大会
• [学会発表] Analysis of the phosphorylation of neurodegenerative disease protein Tau by Phos-tag phosphoaffinity SDS-PAGE. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shin-ichi Hisanaga, Taeko Kimura, Masato Hasegawa
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 国際学会
• [学会発表] 脳に高発現するキナーゼLMTK1のアイソフォーム依存的な機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 魏冉、西野尋紀、佐藤勇太、杉山亜梨華、高橋美由紀、浅田明子、福田光則、五十嵐道弘、友村美根子、久永真市
  • 学会等名: 第６３回日本神経化学会年会
• [学会発表] Disease-dependent phosphorylation of tau in tauopathies (2020)
  • 著者名/発表者名: Samimi, N., Sharma, G., Kimura, T., Huo, A., Chiba, K., Murayama, S., Akatsu, H., Hashizume, Y., Hasegawa, M., Farjam, M., Shahpasand, K., Ando, K., Hisanaga, S.
  • 学会等名: 第６３回日本神経化学会年会
• [学会発表] Hyperactive and impulsive behaviors of LMTK1 knockout mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, M., Takahashi, R., Sugiyama, A., Kobayashi, S., Fukuda, K., Nishino, H., Wei, R., Kita, I., Ando, K., Manabe, T., Kamiguchi, H., Tomomura, M., Hisanaga, S.
  • 学会等名: 第６３回日本神経化学会年会
• [学会発表] CD2-associated protein (CD2AP) sorts amyloid precursor protein (APP) to late endosomes from early endosomes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusawa, K., Takasugi, T., Fukuda, M., Hisanaga, S.
  • 学会等名: AD/PD 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Tau in marmoset brains, its isoform expression and phosphorylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma, G., Huo, A., Kimura, T., Shiozawa, S., Kobayashi, R., Sahara, N., Ishibashi, M., Ishigaki, S., Saito, T., Ando, K., Murayama, S., Hasegawa, H., Sobue, G., Okano, H., Hisanaga, S.
  • 学会等名: AD/PD 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Tau phosphorylation at AT8 pathological site during brain development. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Dilina, K. Furusawa, T. Takasugi, S. Ishigaki, K. Ando, G. Sobue, S. Hisanaga.
  • 学会等名: Neuro2019
• [学会発表] Tau phosphorylation at AT8 pathological site during brain development. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Dilina, K. Furusawa, T. Takasugi, S. Ishigaki, K. Ando, G. Sobue, S. Hisanaga.
  • 学会等名: ISN/ASN2019
  • 国際学会
• [図書] Bio Clinica (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村妙子、久永眞市、長谷川成人
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 北隆館