活性酸素シグナルの脳機能への正負の作用機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K06955
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 柿澤 昌 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (40291059)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: reactive oxygen species / long-term memory / motor learning / synaptic plasticity / cerebellum / nitric oxide / long-term depression / mouse / 活性酸素 / 一酸化窒素 / 記憶学習 / 老化 / シナプス / 可塑性 / カルシウム / 小脳 / 長期増強 / 長期抑圧 / 運動学習 / レドックスシグナル

研究開始時の研究の概要

活性酸素種（ROS）は、従来、生活習慣病や老化の原因因子として悪玉的側面が着目されてきたが、近年、ROSの産生酵素の同定や生体内各組織における発現分布など、ROSが生理活性物質であることを示唆する知見が集まりつつある。本研究では、ROSの小脳依存的運動学習と神経回路網可塑性への関与、神経活動依存的な産生、さらにはROSによる生体機能阻害の分子機構を示し、ROSの機能と作用に関する根源的な問いに対する解を求める。本研究により「ROSが脳における生理活性物質である」と言う新規概念が提唱されるとともに、抗老化や生活習慣病の予防に向けた副作用が少ない薬物の開発を始めとする医療面への貢献も期待される。

研究成果の概要

本研究課題では、活性酸素(ROS)が安定した化学修飾を通じて標的分子に長期的作用を及ぼし得ることに着目し、ROSシグナルの小脳依存的運動学習及びその基盤となるシナプス可塑性の一種、長期抑圧(long-term depression; LTD)への関与について解明を進めた。その結果、ROS/8-nitro-cGMPシグナル、及びその下流で活性化されるプロテインキナーゼG/G-substrateシグナルが、小脳運動学習及びLTDの誘導に必要であることが示された。さらにRイメージング法により、LTD誘導刺激よるROSが産生も示され、生理的作用を有する因子としてのROSシグナルの機能的役割が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

活性酸素(reactive oxygen species; ROS)は、従来、老化や生活習慣病の原因となる、いわゆる悪玉因子として生体に作用すると考えられてきた。本研究では、ROSが、その下流となる8-nitro-cGMPを介して、小脳依存的な運動学習およびその基盤となる小脳シナプス可塑性の一種、長期抑圧(long-term depression; LTD)に関与することが示された。このことはROSは脳の高次機能の発現に必要な生理的因子であることを示唆するものであり、本成果により、これまで悪玉因子とされてきたROSが生理的シグナルでもあるというパラダイムシフトがもたらされることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] C-type natriuretic peptide facilitates autonomic Ca 2+ entry in growth plate chondrocytes for stimulating bone growth (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuu Miyazaki#, Atsuhiko Ichimura#, Ryo Kitayama, Naoki Okamoto, Tomoki Yasue, Feng Liu, Takaaki Kawabe, Hiroki Nagatomo, Yohei Ueda, Ichiro Yamauchi, Takuro Hakata, Kazumasa Nakao, Sho Kakizawa, Miyuki Nishi, Yasuo Mori, Haruhiko Akiyama, Kazuwa Nakao, Hiroshi Takeshima
  • 雑誌名: eLife 巻: 11
  • DOI: 10.7554/elife.71931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel RyR1-selective inhibitor prevents and rescues sudden death in mouse models of malignant hyperthermia and heat stroke (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamazawa Toshiko、Kobayashi Takuya、Kurebayashi Nagomi、Konishi Masato、Noguchi Satoru、Inoue Takayoshi、Inoue Yukiko U.、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 4293-4293
  • DOI: 10.1038/s41467-021-24644-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DGKγ Knock-Out Mice Show Impairments in Cerebellar Motor Coordination, LTD, and the Dendritic Development of Purkinje Cells through the Activation of PKCγ (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsumagari Ryosuke、Kakizawa Sho、Kikunaga Sakiko、Fujihara Yoshitaka、Ueda Shuji、Yamanoue Minoru、Saito Naoaki、Ikawa Masahito、Shirai Yasuhito
  • 雑誌名: eneuro 巻: 7 号: 2 ページ: 0319-19
  • DOI: 10.1523/eneuro.0319-19.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional maintenance of calcium store by ShcB adaptor protein in cerebellar Purkinje cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa Sho、Kishimoto Yasushi、Yamamoto Shinichiro、Onga Kazuko、Yasuda Kunihiko、Miyamoto Yoshiaki、Watanabe Masahiko、Sakai Ryuichi、Mori Nozomu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71414-y
  • NAID: 120006988535
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Precise Regulation of the Basal PKCγ Activity by DGKγ Is Crucial for Motor Coordination (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsumagari Ryosuke、Maruo Kenta、Kakizawa Sho、Ueda Shuji、Yamanoue Minoru、Saito Hiromitsu、Suzuki Noboru、Shirai Yasuhito
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 21 ページ: 21217866-21217866
  • DOI: 10.3390/ijms21217866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPM7 channels mediate spontaneous Ca2+ fluctuations in growth plate chondrocytes that promote bone development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Qian N, Ichimura A, Takei D, Sakaguchi R, Kitani A, Nagaoka R, Tomizawa M, Miyazaki Y, Miyachi H, Numata T, Kakizawa S, Nishi M, Mori Y, Takeshima H.
  • 雑誌名: Science signaling 巻: 12 号: 576 ページ: 4847-4847
  • DOI: 10.1126/scisignal.aaw4847
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Involvement of ROS signal in regulation and aging of brain function (2023)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌
  • 学会等名: 日本生理学会第100回記念大会
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素シグナルの小脳シナプス長期可塑性および 可塑性方向性決定機構への関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌、遠藤 昌吾
  • 学会等名: 第147回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Disparity of age-dependent decline in calcium-release channel responses to nitric oxide and calcium in central neuron (2022)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌、森 望
  • 学会等名: 第45回日本基礎老化学会大会
• [学会発表] 活性酸素の小脳シナプス可塑性への関与と方向性決定機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of 8-nitro-cGMP ? ERK signals in induction of long-term depression in the mouse cerebellum (2022)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌、新崎 智子、佐藤 泰司、遠藤 昌吾
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] C-type natriuretic peptide stimulates bone growth by potentiating autonomic Ca2+ entry in growth plate chondrocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 侑、市村 敦彦、北山 諒、岡本 直樹、安江 智生、劉 楓、川邊 隆彰、長友 宏樹、西 美幸、柿澤 昌、竹島 浩
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 活性酸素の小脳シナプスの老化と可塑性への関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] C型ナトリウム利尿ペプチドは軟骨細胞内Ca2+シグナル経路を活性化し骨伸長を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡本 直樹、市村 敦彦、宮崎 侑、北山 諒、安江 智己、劉 楓、川邊 隆彰、長友 宏樹、柿澤 昌、西 美幸、竹島 浩
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] リアノジン受容体のレドックス修飾の運動学習と脳機能老化への関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa Sho
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素依存的なカルシウム恒常性システムの調節を介した小脳機能制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Ca2+とレドックスシグナルによる小脳シナプス可塑性の極性決定. (2020)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌, 遠藤 昌吾
  • 学会等名: 生理学研究所 研究会「細胞システム理解のためのシグナル応答原理解明の最前線」
  • 招待講演
• [学会発表] レドックスシグナルによる細胞内Ca2+放出系の制御とシナプス可塑性の極性決定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Possible Involvement ROS in Physiological Aging through Inhibition of Protein S-nitrosylation of calcium channel (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa Sho
  • 学会等名: The 19th Korea-Japan Joint Symposium for Basic Gerontology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Involvement of ROS - 8-nitro-cGMP signals in cerebellar long-term depression (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa Sho, Endo Shogo
  • 学会等名: NEURO2019 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会合同大会
• [学会発表] Construction and integration of the All-in-One type single double-conditional shRNA expression vectors for spatio-temporal gene and/or cell targeting (2019)
  • 著者名/発表者名: Oyamada H, Ao Y, Kudo Y, Matsuoka T, Okamoto R, Murayama T, Yamazawa T, Kakizawa S, Oguchi T, Kimura A, Yasumoto T, Mori Y, Tsuji M, Oguchi K, Kiuchi Y
  • 学会等名: NEURO2019 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会合同大会
• [学会発表] レドックスシグナルによる小脳機能制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柿澤 昌, 遠藤 昌吾
  • 学会等名: 生理学研究所 研究会「シグナル動態の可視化と操作に基づく多階層機能解析の新展開」
  • 招待講演
• [図書] Essentials of Cerebellum and Cerebellar Disorders (Second Edition) (2023)
  • 著者名/発表者名: Sho Kakizawa
  • 総ページ数: 742
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9783031150692
• [図書] Handbook of Hormones (2nd Ed.) (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa Sho (分担執筆)
  • 総ページ数: 1113
  • 出版者: ACADEMIC PRESS
  • ISBN: 9780128206492
• [図書] Apelin (In "Handbook of Hormones") (2021)
  • 著者名/発表者名: Sho Kakizawa
  • 出版者: Elsevier