分子間[4+1]環化付加反応を用いた架橋型二環性骨格の効率的合成法の開発と展開

• 研究課題/領域番号: 19K06968
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 加藤 信樹 東北大学, 理学研究科, 講師 (50400221)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 有機合成 / [4+1]環化付加反応 / ジメトキシカルベン / bicyclo[3.2.1]octane / 始原植物ホルモン

研究開始時の研究の概要

本研究は、ジメトキシカルベンと環状ジエンの[4+1]環化付加反応を用いた架橋型二環式骨格bicyclo[3.2.1]octaneおよびbicyclo[2.1.1]hexaneの1段階構築法を開発し、これらの低分子医薬品への展開の際に妨げとなっている合成の煩雑さを解消することを目的とする。さらに、本反応の有用性の向上と実証を目的として、本反応の不斉反応化ならびに生理活性天然物の全合成への応用へと研究を展開する。

研究成果の概要

研究代表者は、ジメトキシカルベンと環状ジエンの分子間[4+1]環化付加反応によるbicyclo[3.2.1]octane骨格の新規１段階構築法の開発に取り組み、ジエンに強力な電子求引基を導入することで本反応の反応性が劇的に向上することを見出した。また、研究の過程で植物ホルモン ジャスモン酸イソロイシンの先祖である始原植物ホルモンdn-cis-OPDAおよびdn-iso-OPDAおよびそのおよびその類縁化合物であるdn-cis-OPDA-Ileならびにdn-iso-OPDA-Ile、cis-OPDA-Ile、 iso-OPDA-Ileの合成に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

架橋型二環式骨格bicyclo[3.2.1]octaneは、低分子創薬において芳香環に代わる次世代の基本骨格のひとつとして期待されている。本研究では、ジメトキシカルベンとジエンの分子間[4+1]環化付加反応に着目し、従前の合成法ではなし得なかったbicyclo[3.2.1]octaneの1段階構築を実現した点で意義深い。また、始原植物ホルモンdn-cis-OPDA、dn-iso-OPDAおよびその類縁体の合成にも成功、これらを用いた植物ホルモンの生物学的研究が進行しており、植物ホルモン進化の詳細解明が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Centro Nacional de Biotecnologia-CSIC(スペイン)
• [国際共同研究] Laboratory of Growth Regulators(チェコ)
• [国際共同研究] Indian Institute of Science(インド)
• [雑誌論文] Deciphering OPDA Signaling Components in the Momilactone-Producing Moss Calohypnum plumiforme (2021)
  • 著者名/発表者名: Hideo Inagaki, Koji Miyamoto, Noriko Ando, Kohei Murakami, Koki Sugisawa, Shion Morita, Emi Yumoto, Miyu Teruya, Kenichi Uchida, Nobuki Kato, Takuya Kaji, Yousuke Takaoka, Yuko Hojo, Tomonori Shinya, Ivan Galis, Akira Nozawa, Tatsuya Sawasaki, Hideaki Nojiri, Minoru Ueda, Kazunori Okada
  • 雑誌名: Frontiers in Plant Science 巻: 12 ページ: 688565-688565
  • DOI: 10.3389/fpls.2021.688565
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/468d36b7-0a88-4c07-a090-a7f99982e077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Syntheses of dinor-cis/iso-12-oxo-phytodienoic acid (dn-cis/iso-OPDAs), ancestral jasmonate phytohormones of the bryophyte Marchantia polymorpha L., and their catabolites (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang Jianxin、Sakurai Haruka、Kato Nobuki、Kaji Takuya、Ueda Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 2033-2033
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81575-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stereoselective Syntheses of all the Possible Stereoisomers of Coronafacic Acid (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Raku、Kato Nobuki、Hayashi Kengo、Tozawa Sho、Ogura Yusuke、Kuwahara Shigefumi、Ueda Minoru
  • 雑誌名: ChemistryOpen 巻: 9 号: 10 ページ: 1008-1017
  • DOI: 10.1002/open.202000210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scalable synthesis of (+)-coronafacic acid, (2020)
  • 著者名/発表者名: N. Kato, S. Miyagawa, H. Nomoto, M. Nakayama, M. Iwashita, M. Ueda
  • 雑誌名: Chirality 巻: 32 号: 4 ページ: 423-430
  • DOI: 10.1002/chir.23172
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comprehensive in vitro fluorescence anisotropy assay system for screening ligands of the jasmonate COI1-JAZ co-receptor in plants (2019)
  • 著者名/発表者名: . Takaoka, K. Nagumo, I. N. Azizah, S. Oura, M. Iwahashi, N. Kato, M. Ueda
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 294 号: 13 ページ: 5074-5081
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.006639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylene chain ruler for evaluating the regioselectivity of a substrate-recognising oxidation catalyst (2019)
  • 著者名/発表者名: Teramae Shota、Kito Akane、Shingaki Tomoteru、Hamaguchi Yu、Yano Yuuki、Nakayama Takamori、Kobayashi Yuko、Kato Nobuki、Umezawa Naoki、Hisamatsu Yosuke、Nagano Tetsuo、Higuchi Tsunehiko
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 55 号: 58 ページ: 8378-8381
  • DOI: 10.1039/c9cc03041g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stable Iron Porphyrin Intramolecularly Coordinated by Alcoholate Anion: Synthesis and Evaluation of Axial Ligand Effect of Alcoholate on Spectroscopy and Catalytic Activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Shirakawa, Yuuki Yano, Yuki Niwa, Kanako Inabe, Naoki Umezawa, Nobuki Kato, Yosuke Hisamatsu and Tsunehiko Higuchi
  • 雑誌名: Inorganic Chemistry 巻: 58 号: 7 ページ: 4268-4274
  • DOI: 10.1021/acs.inorgchem.8b03384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the o-Acetamido Group on pH-Dependent Light Emission of a 3-Hydroxyphenyl-Substituted Dioxetane Luminophore (2019)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Hisamatsu, Takehiro Fukiage, Kojiro Honma, Andrii G. Balia, Naoki Umezawa, Nobuki Kato and Tsunehiko Higuchi
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 号: 5 ページ: 1258-1262
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03913
  • 査読あり
• [学会発表] 重水素標識C3シントンの効率的合成法の開発と応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤信樹、魯 欣、上田 実
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会
• [学会発表] 重水素標識化cis-OPDAの合成とシロイヌナズナにおけるジャスモン酸類の定量的生合成マッピング (2022)
  • 著者名/発表者名: 西里祐宇保、加藤信樹、齊藤里菜、中山美涼、魯 欣、林 謙吾、上田 実
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会
• [学会発表] 植物ホルモンと独立に機能する生物活性物質cis-OPDA-Ile (2022)
  • 著者名/発表者名: 齊藤里菜、中山美涼、加藤信樹、西里祐宇保、高岡洋輔、吉松幸徳、上田 実
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会
• [学会発表] 12-ヒドロキシ-(3R,7S)-ジャスモン酸イソロイシン異性体のCOI1-JAZ受容体親和性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武藤俊哉、齊藤里菜、加藤信樹、加治拓哉、上田 実
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会
• [学会発表] 始原植物ホルモンdn-iso-OPDAおよびゼニゴケCOI1受容体を用いたジャスモン酸認識の「人工的先祖返り」戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加治拓哉、櫻井春香、加藤信樹、Jianxin Wang、上田 実
  • 学会等名: 植物ホルモンと独立に機能する生物活性物質cis-OPDA-Ile
• [学会発表] コロナチン立体異性体フォーカスドライブラリーを用いたジャスモン酸受容体サブタイプ選択的リガンドの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林 謙吾、加藤信樹、野本春菜、中山美涼、Khurram Bashir、Andrea Chini、高橋聡史、齋藤大明、渡部 楽、高岡洋輔、田中真帆、永野 惇、関 原明、Roberto Solano、上田 実
  • 学会等名: 日本農芸化学会2022年度大会
• [学会発表] Stereochemical library of a natural product coronatine: Scalable synthesis of coronatine stereoisomers and receptor binding assay (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruna Nomoto, Kengo Hayashi, Saki Miyagawa, Misuzu Nakayama, Nobuki Kato, Takuya Kaji, Yousuke Takaoka, Minoru Ueda
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] Syntheses of dinor-cis/iso-12-oxo-phytodienoic acid (2021)
  • 著者名/発表者名: Haruka Sakurai, Wang Jianxing, Nobuki Kato, Takuya Kaji, Minoru Ueda
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] Chemical tuning of target selectivity by using stereochemical library of a natural product coronatine (2021)
  • 著者名/発表者名: Kengo Hayashi, Nobuki Kato, Raku Watanabe, Yousuke Takaoka, Haruna Nomoto, Misuzu Nakayama, Saki Miyagawa, Koji Miyamoto, Hideo Inagaki, Kazunori Okada, Takuya Kaji, Minoru Ueda
  • 学会等名: Pacifichem2021
  • 国際学会
• [学会発表] コロナチン立体異性体ライブラリを用いるジャスモン酸受容体サブタイプ選択的リガンドの探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野本春菜、林 謙吾、加藤信樹、中山美涼、渡部 楽、高岡洋輔、Andrea Chini、Roberto Solano、上田 実
  • 学会等名: 日本農芸化学会東北支部第156回大会
• [学会発表] 始原植物ホルモンdn-cis/iso-OPDAの合成と「人工的先祖返り戦略」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 櫻井春香、Jianxin Wang、加藤信樹、加治拓哉、高岡洋輔、上田 実
  • 学会等名: 日本農芸化学会東北支部第156回大会
• [学会発表] コロナチン立体異性体ライブラリーを用いた植物ホルモン受容体サブタイプ選択的リガンドのスクリーニング (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 謙吾、加藤信樹、野本春菜、中山美涼、齊藤里菜、渡部 楽、高岡洋輔、加治拓哉、Khurram Bashir、高橋聡史、田中真帆、関 原明、永野 惇、宮本皓司、岡田憲典、上田 実
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第15回年会
• [学会発表] コロナチン立体異性体ライブラリースクリーニングによる植物ホルモン受容体サブタイプ選択的リガンドの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 林 謙吾、加藤 信樹、野本 春菜、中山 美涼、加治 拓哉、渡部 楽、齊藤 里菜、高岡 洋輔、宮本 皓司、稲垣 秀生、岡田 憲典、上田 実
  • 学会等名: 日本化学会第101春季年会
• [学会発表] コロナチン立体異性体の合成と受容体サブタイプ選択的リガンドの作用機序解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 野本 春菜、林 謙吾、加藤 信樹、加治 拓哉、渡部 楽、高岡 洋輔、上田 実
  • 学会等名: 日本化学会第101春季年会
• [学会発表] dinor-cis/iso-12-oxo-phytodienoic acidおよび代謝物の合成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 櫻井 春香、Jianxin Wang、加藤 信樹、加治 拓哉、上田 実
  • 学会等名: 日本化学会第101春季年会
• [学会発表] コロナチンの立体異性体ライブラリースクリーニングによる植物ホルモン受容体サブタイプ選択的リガンドの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林 謙吾、加藤信樹、渡部 楽、高岡洋輔、野本春菜、中山美涼、宮川咲季、宮本皓司、稲垣秀生、岡田憲典、加治拓哉、上田 実
  • 学会等名: 第62回天然有機化合物討論会
• [学会発表] 植物ホルモン受容体サブタイプ選択的リガンド開発を志向したコロナチンの立体異性体ライブラリー戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林 謙吾、加藤信樹、渡部 楽、宮本皓司、稲垣秀生、岡田憲典、齊藤里菜、山神壮平、野本春菜、中山美涼、加治拓哉、上田 実
  • 学会等名: 第31回万有仙台シンポジウム
• [学会発表] 植物ホルモン受容体サブタイプ選択的リガンド開発を志向したコロナチンの立体異性体ライブラリー戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林 謙吾、加藤信樹、渡部 楽、宮本皓司、稲垣秀生、岡田憲典、齊藤里菜、山神壮平、野本春菜、中山美涼、加治拓哉、上田 実
  • 学会等名: 第30回記念万有福岡シンポジウム
• [学会発表] 植物ホルモン受容体サブタイプ選択的リガンド開発を志向したコロナチンの立体異性体ライブラリー戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加治拓哉、齋藤大明、林 謙吾、野本春菜、中山美涼、加藤信樹、高岡洋輔、上田 実
  • 学会等名: 第48回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] 植物宿主特異的毒素AK-トキシンの作用機構解明を目指した誘導体ライブラリーの構築と活性評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤信樹、倉田祥徳、石丸泰寛、上田 実
  • 学会等名: 日本化学会第100春季年会
• [学会発表] 光学活性(+)-コロナファシン酸の実用的合成法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 野本春菜、宮川咲季、中山美涼、岩下誠、加藤信樹、上田 実
  • 学会等名: 日本化学会第100春季年会
• [学会発表] [4+1]環化付加反応を鍵反応とするヘルミントスポル酸の合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤信樹、上田 実
  • 学会等名: 第115回有機合成シンポジウム2019年【春】
• [学会発表] 植物ホルモン様天然物コロナチン立体異性体ライブラリーの構築とその生物活性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡部楽、加藤信樹、林謙吾、戸澤聖、石丸泰寛、高岡洋輔、上田 実
  • 学会等名: 第115回有機合成シンポジウム2019年【春】
• [学会発表] 状化植物ホルモンJA-Ile-lactone類の合成と活性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齊藤里菜、山神壮平、宮川咲季、加藤信樹、石丸泰寛、高岡洋輔、上田 実
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第14回年会
• [学会発表] 植物宿主選択的毒素AK-トキシンの作用機序解明に向けたツール分子の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 倉田祥徳、今井真輝、 加藤信樹、 石丸泰寛、上田 実
  • 学会等名: 第30回万有仙台シンポジウム・ミニシンポジウム
• [学会発表] 環状化植物ホルモンJA-Ile-lactone類の合成と活性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齊藤里菜、山神壮平、宮川咲季、加藤信樹、石丸泰寛、高岡洋輔、上田 実
  • 学会等名: 第54回天然物化学談話会
• [学会発表] 植物ホルモン共受容体サブタイプ選択的アゴニストの開発と植物免疫制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高岡洋輔、岩橋万奈、Andrea Chini、齋藤大明、石丸泰寛、加藤信樹、Roberto Solano、上田 実
  • 学会等名: 第13回バイオ関連化学シンポジウム
• [学会発表] 植物宿主選択的毒素AK-toxinの誘導体化による宿主選択性の拡張 (2019)
  • 著者名/発表者名: 倉田祥徳、今井真輝、加藤信樹、 石丸泰寛、 上田 実
  • 学会等名: 第61回天然有機化合物討論会
• [学会発表] コロナチン全立体異性体ライブラリーの構築とその受容体サブタイプ選択性の評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 林 謙吾、渡部 楽、加藤信樹、加治拓哉、上田 実
  • 学会等名: 第34回有機合成化学若手研究者の仙台セミナー
• [学会発表] Development of a tool molecule for elucidating the pathological mechanism of host-selective toxin (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Kurata, Masaki Imai, Nobuki Kato, Yasuhiro Ishimaru, Minoru Ueda
  • 学会等名: The Fourth A3 Roundtable Meeting on Asia Chemical Probe Research Hub
  • 国際学会
• [学会発表] Tuning the target selectivity of Coronatine using stereochemical library strategy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kengo Hayashi, Raku Watanabe, Nobuki Kato, Takuya Kaji, Minoru Ueda
  • 学会等名: The Fourth A3 Roundtable Meeting on Asia Chemical Probe Research Hub
  • 国際学会