無保護カルボン酸の直截的かつ触媒的不斉反応の開発

• 研究課題/領域番号: 19K06997
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 小谷 俊介 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (50551280)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 有機化学 / 触媒化学 / 不斉反応 / アルドール反応 / 創薬化学 / カルボン酸 / アミド / 有機合成 / 不斉合成 / ホスフィンオキシド / ケイ素

研究開始時の研究の概要

カルボン酸は、生体構成成分や生物活性物質などに認められる薬学研究において不可欠な官能基です。しかしながら、有機合成化学におけるカルボン酸は、固有の酸性水素の存在により、これまで直截的かつ触媒的不斉官能基化に関する検討が敬遠されていました。一方で、酸化・還元反応や、保護・脱保護などの工程を限局する高効率的分子変換の需要の高まりにより、無保護カルボン酸の触媒的不斉官能基化も実現されるべき課題の1つと考えられつつあります。そのような背景の下、申請者は、安価なケイ素試薬と有機分子触媒を利用することで様々な無保護カルボン酸の直截的かつ触媒的不斉反応の開発を目指します。

研究成果の概要

カルボン酸は、生体構成成分や生物活性物質などに認められる薬学研究において不可欠な官能基であるが、カルボニル基を基盤とする有機合成化学の中において直截的かつ触媒的不斉官能基化に関する検討が敬遠されてきた官能基でもある。筆者らは、安価なケイ素試薬とホスフィンオキシド触媒を利用することで無保護カルボン酸およびカルボン酸誘導体の官能基化を目指し種々の検討を実施し、アルドール反応やMichael反応などの触媒的不斉反応を開発することに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

カルボン酸は、最も重要な官能基の１つであるが、カルボン酸の直截的な立体選択的化学変換法は他のカルボニル化合物と比較して著しく少ない。その一方、カルボン酸の創薬研究における有用性および重要性を考慮した場合、その直截的な分子変換が有効な方法論となることは明らかである。本研究課題では、ホスフィンオキシドと塩化ケイ素試薬によるカルボン酸の活性化を基軸として無保護カルボン酸の触媒的不斉反応の開発に成功し、有機合成化学におけるカルボン酸の直截分子変換の基盤を開拓することができた。これらの研究成果は、医薬品開発における創薬モダリティを拡張し、創薬研究における新たなツールを提供するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Isolation, Synthesis, and Structure?Activity Relationship Study on Daphnane and Tigliane Diterpenes as HIV Latency-Reversing Agents (2022)
  • 著者名/発表者名: El-Desoky Ahmed H. H.、Eguchi Keisuke、Kishimoto Naoki、Asano Toshifumi、Kato Hikaru、Hitora Yuki、Kotani Shunsuke、Nakamura Teruya、Tsuchiya Soken、Kawahara Teppei、Watanabe Masato、Wada Mikiyo、Nakajima Makoto、Watanabe Takashi、Misumi Shogo、Tsukamoto Sachiko
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 65 号: 4 ページ: 3460-3472
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01973
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular recognition of a single-chain Fv antibody specific for GA-pyridine, an advanced glycation end-product (AGE), elucidated using biophysical techniques and synthetic antigen analogues. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobashigawa, Y., Ohara, T., Morita, K., Toyota, Y., Nakamura, T., Kotani. S., Arimori, T., Yamauchi, S., Liu, C., Kitazaki, M., Wakeyama-Miyazaki, Y., Suwa, Y., Uchida-Kamekura, M., Fukuda, N., Sato, T., Nakajima, M., Takagi, J., Yamagata, Y., and Morioka, H
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 170 号: 3 ページ: 379-387
  • DOI: 10.1093/jb/mvab056
  • NAID: 40022721879
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chiral Phosphine Oxide-Catalyzed Enantioselective Ring Opening of Oxetanes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotani Shunsuke、Nakajima Makoto、Tashima Yuka、Tanaka Hiroki、Aoki Shohei
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 103 号: 2 ページ: 1048-1048
  • DOI: 10.3987/com-20-s(k)57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chiral Phosphine Oxide-Catalyzed Enantioselective Ring Opening of Oxetanes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotani Shunsuke、Tashima Yuka、Tanaka Hiroki、Aoki Shohei、Nakajima Makoto
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 57
  • 査読あり
• [雑誌論文] キラルなホスフィンオキシドを触媒とする2つのカルボニル化合物間の不斉アルドール反応 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotani Shunsuke、Nakajima Makoto
  • 雑誌名: 有機合成化学協会誌 巻: 78 号: 12 ページ: 1163-1173
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.78.1163
  • NAID: 130007951819
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • 年月日: 2020-12-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphine‐oxide‐catalyzed Enantioselective Cross‐aldol Reactions of Aldehydes with Trichlorosilane as Lewis Acid Promoter (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotani Shunsuke、Hanamure Takuya、Mori Yoshiki、Nakajima Makoto
  • 雑誌名: ChemCatChem 巻: 12 号: 19 ページ: 4780-4783
  • DOI: 10.1002/cctc.202000914
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in asymmetric phosphine oxide catalysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotani, S.; Nakajima, M.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 61 号: 4 ページ: 151421-151421
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2019.151421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Melinjo seed extract increases adiponectin multimerization in physiological and pathological conditions. (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Oniki, T. Kawakami, A. Nakashima, K. Miyata, T. Watanabe, H. Fujikawa, R. Nakashima, A. Nasu, Y. Eto, N. Takahashi, H. Nohara, M. Ann Suico, S. Kotani, Y. Obata, Y. Sakamoto, Y. Seguchi, J. Saruwatari, T. Imafuku, H. Watanabe, T. Maruyama, H. Kai, T. Shuto
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4313-4313
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61148-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lewis Base-catalyzed Enantioselective Conjugate Reductions of β,β-Disubstituted α,β-Unsaturated Ketones with Trichlorosilane: E/Z Isomerization, Regioselectivity, and Synthetic Applications (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, M.; Ashikari, Y.; Takahashi, Y.; Yamaguchi, K.; Kotani, S.; Nakajima, M.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 84 号: 18 ページ: 11458-11473
  • DOI: 10.1021/acs.joc.9b01298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective Synthesis of 2-Fluoro-1,3-Diols via Lithium Binaphtholate-Catalyzed Aldol-Tishchenko Reaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano, T.; Kotani, S.; Nakajima, M.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 21 号: 11 ページ: 4192-4196
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01371
  • 査読あり
• [学会発表] キラルなリチウムビナフトラートを触媒とするアクリルアミドの不斉 Michael反応の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 原田 夏帆・浅野 聡文・小谷 俊介・中島 誠
  • 学会等名: 日本薬学会第１４２年会
• [学会発表] キラルなリチウムビナフトラートを触媒とする不斉アルドール-Tishchenko反応の反応機構解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅野 聡文・小谷 俊介・杉浦 正晴・中島 誠
  • 学会等名: 日本薬学会第１４２年会
• [学会発表] ホスフィンオキシド触媒によるカルボン酸とイサチンの不斉アルドール反応の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桑島 瑞貴・甲斐 大貴・吉原 勇作・小谷 俊介・中島 誠
  • 学会等名: 日本薬学会第１４２年会
• [学会発表] ホスフィンオキシドによるカルボン酸とイサチン誘導体の触媒的不斉アルドール反応 (2021)
  • 著者名/発表者名: 甲斐大貴・小谷俊介・中島誠
  • 学会等名: 第50回複素環化学討論会
• [学会発表] リチウムビナフトラート触媒によるアクリルアミドへの不斉 Michael 付加反応 (2021)
  • 著者名/発表者名: 漆原悠人・松浦ゆうか・浅野聡文・小谷俊介・中島誠
  • 学会等名: 第47回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] ホスフィンオキシド触媒によるカルボン酸とイサチン誘導体の不斉アルドール反応 (2021)
  • 著者名/発表者名: 甲斐大貴・吉原勇作・小谷俊介・中島誠
  • 学会等名: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] ホスフィンオキシド触媒によるカルボン酸誘導体の不斉アルドール反応の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉原勇作, 小谷俊介, 中島誠
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] ホスフィンオキシドが創る高配位ケイ素複合体を利用した不斉アルドール反応の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小谷俊介
  • 学会等名: 第32回若手研究者のためのセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] キラルなリチウムビナフトラート触媒によるアルドールTishchenko反応の開発と反応機構解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 浅野聡文, 小谷俊介, 中島誠
  • 学会等名: 第30回万有福岡シンポジウム
• [学会発表] ホスフィンオキシド触媒によるオキセタンの不斉開環反応 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田島侑佳、田中大貴、小谷俊介、中島誠
  • 学会等名: 第117回有機合成シンポジウム
• [学会発表] 不斉アルドール／Tishchenko反応による含フッ素三連続不斉中心構築法の開発とその反応機構解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 浅野聡文、小谷俊介、中島誠
  • 学会等名: 第117回有機合成シンポジウム
• [学会発表] 小谷俊介 (2020)
  • 著者名/発表者名: ホスフィンオキシドとケイ素で実現する触媒的不斉アルドール反応
  • 学会等名: 富山大学薬学部薬品製造化学研究室特別講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 小谷俊介 (2020)
  • 著者名/発表者名: ホスフィンオキシド触媒が創る高配位ケイ素複合体を活用した不斉アルドール反応の開発
  • 学会等名: 令和2年度若手研究者講話（化学系）
  • 招待講演
• [学会発表] キラルなリチウムビナフトラートを用いた有機リチウム試薬の不斉1,2-付加反応 (2020)
  • 著者名/発表者名: 浅野聡文、小谷俊介、中島 誠
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] ホスフィンオキシドを有機分子触媒とするオキセタンの不斉開環反応 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田島侑佳、田中大貴、小谷俊介、中島 誠
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] ホスフィンオキシドを有機分子触媒、トリクロロシランを反応剤とするアルデヒド間の不斉交差アルドール反応の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小谷俊介、花牟禮匠矢、森 祥輝、中島 誠
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] トリクロロシランを反応剤とするホスフィンオキシド触媒によるアルデヒド間の不斉交差アルドール反応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小谷俊介、花牟禮匠矢、森 祥輝、中島 誠
  • 学会等名: 第45回反応と合成の進歩シンポジウ
• [学会発表] α,β‐不飽和アミドを求電子剤としたエナンチオ選択的Michael反応の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下田康嗣, 坂本翠, 浅野聡文, 小谷俊介, 中島誠
  • 学会等名: モレキュラー・キラリティー
• [学会発表] ホスフィンオキシドを触媒とするカルボン酸の不斉アルドール反応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉原勇作, 小谷俊介, 中島誠
  • 学会等名: 万有福岡シンポジウム
• [学会発表] リチウムビナフトラート触媒による不斉アルドール‐Tishchenko反応を利用した含フッ素連続不斉中心構築法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉原勇作, 小谷俊介, 中島誠
  • 学会等名: 次世代を担う有機化学シンポジウム
• [学会発表] Phosphine Oxide-catalyzed Enantioselective Aldol Reaction of Carboxylic Acids (2019)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kotani
  • 学会等名: 第12回 有機触媒シンポジウム
  • 国際学会
• [図書] Catalysis with Earth-abundant Elements: CHAPTER 11. Catalysis by Silicon Species (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Masaharu, Kotani Shunsuke, Nakajima Makoto
  • 総ページ数: 25
  • 出版者: Royal Society od Chemistry