| 研究課題/領域番号 |
19K07047
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
東 昌市 横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科(八景キャンパス), 教授 (10275076)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | HAI-1 / MMP-7 / マトリプターゼ / がん転移 / 細胞間接着 / コレステロール硫酸 / エンドサイトーシス / CRISPR-Cas9 / 細胞凝集 / セリンプロテアーゼ / 活性型コンフォーメーション / ダイナミン / 細胞膜ラフト / プロテアーゼ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がん細胞表層の膜タンパク質 HAI-1 (hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1)が、タンパク質分解酵素（プロテアーゼ）で切断されると、細胞外へ放出されたHAI-1の断片が、がん細胞の細胞間接着を誘導し、その転移能を顕著に増強する。本研究では、HAI-1断片による細胞間接着誘導の分子メカニズムを解明するとともに、細胞間接着の誘導に関わるHAI-1断片機能部位の構造をベースに、細胞間接着阻害剤を設計し、がん転移抑制剤の開発に繋げる。
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| 研究成果の概要 |
悪性のがん組織内で高発現しているMMP-7はがん細胞表層のセリンプロテアーゼインヒビターHAI-1を切断し、がん細胞の細胞凝集を誘導しつつ、その転移能を増強することが明らかになってきたが、そのメカニズムの詳細は不明であった。
本研究において、HAI-1の標的酵素の一つであるマトリプターゼの細胞凝集誘導への寄与を明らかにするとともに、MMP-7により細胞表層で切断を受けたHAI-1がエンドソーム内の弱酸性環境下で活性型マトリプターゼから遊離し、その活性が回復することが示唆された。さらに、マトリプターゼ活性とMMP-7活性はそれぞれ異なる経路で協調的に細胞凝集を誘導することが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
MMP-7を含むいくつかのMMPsはがん組織内で高発現しており、がんの増殖や転移を支えることから、MMPsの活性阻害剤は、従来の薬剤に代わるものとしてその開発が期待された。しかし、これまでに開発されたMMPs阻害剤は、個々のMMPに対する選択性が低く、副作用が原因となってがん治療薬としての利用に至っていない。
私たちが見出したMMP-7によるがん転移促進機構の全容解明は、そのユニークな機序を応用した副作用の少ない抗がん剤開発に繋がる可能性があり、学術的および社会的意義を持つと考える。
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