| 研究課題/領域番号 |
19K07061
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
矢野 環 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (50396446)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 腸管上皮細胞 / 腸内常在菌 / Ref(2)P/p62構造体 / 加齢依存的バリア破綻 / 慢性炎症 / Hippo経路 / IgSF因子 / Ref(2)P/p62 / 損傷応答 / 活性酸素種 / beat-Ib / 腸管上皮 / シグナルプラットフォーム / オートファジー / 炎症性腸疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、腸管上皮組織における抗酸化ストレス応答とその制御の分子機構を明らかにし、その破綻として生じる腸管上皮バリア機能の破綻や腸管炎症の発症機構を解明することを目的とする。ショウジョウバエ腸管上皮細胞特異的オートファジー不全個体をモデルとし、細胞極性に応じた“場”で活性酸素種刺激依存的に形成されるシグナルプラットフォーム形成機構、さらに、そのシグナルの過剰活性化により生じる腸管バリア機能破綻の分子メカニズムを、組織全体の応答機構を解析することにより明らかにする。これにより、腸管バリア機能破綻により生じる加齢関連炎症疾患に対する創薬の知的基盤を提供する。
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| 研究成果の概要 |
腸管上皮組織の損傷応答機構と腸内常在菌寛容機構の解明は炎症性腸疾患の病態を理解する上で重要である。本研究はショウジョウバエ腸管をモデル系とし、腸管上皮組織における損傷応答とその制御の分子機構、および腸管バリア破綻の発症機構を解明することを目的とした。その結果、腸管上皮細胞におけるオートファジー不全が、腸内常在菌依存的に形成するRef(2)P/p62構造体の除去不全をおこすことで、Hippo経路不活化を介した過剰な幹細胞分裂により慢性的な炎症をおこすこと、これが加齢と共に腸管バリア機能を破綻させ、個体の健康寿命が短縮することを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
腸管バリア破綻は全身性の炎症疾患を悪化させるため、その分子機構の解明が重要である。本研究では、腸内細菌叢の操作が容易、かつ、宿主腸管機能の遺伝学的操作も容易であるショウジョウバエをモデル系として用いることで、腸管上皮組織の損傷応答とバリア機能維持に関して、モデルマウスでは解明できていない詳細な分子機構を明らかにした。同定した因子や細胞内シグナルはいずれもほ乳類にまで保存されており、種を越えて共通の分子機構が腸管恒常性を支えていることが示唆された。本研究が解明した分子機構は、ヒトの炎症性腸疾患、および腸管バリア破綻に起因する全身性の炎症性疾患の治療の知的基盤として活用できると考えられる。
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