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神経回路の新しい興奮性/抑制性バランス制御機構に着目した精神神経疾患治療薬の探索

研究課題

研究課題/領域番号 19K07065
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関香川大学

研究代表者

山本 融  香川大学, 医学部, 教授 (10251480)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードE/Iバランス / MDGA1 / MDGA2 / 自閉スペクトラム症 / 統合失調症 / 精神神経疾患
研究開始時の研究の概要

精神神経疾患は誰もが罹患しうるコモンディジーズであり、その克服は重要な課題である。我々は膜タンパク質MDGAの欠失が、各種精神神経疾患に通底する分子病態であるシナプス形成バランス異常を引き起こすことを明らかにしている。本研究ではMDGAの高次脳機能統御における役割を明らかにするするとともに、こうした異常を改善する薬剤を探索することにより、精神神経疾患の新たな創薬シーズを獲得することを目的とする。

研究成果の概要

精神神経疾患の分子病態の背景にある興奮性・抑制性両入力のバランス異常に着目し、興奮性・抑制性シナプス形成がそれぞれ過剰となるMDGA2・MDGA1遺伝子欠失マウスをモデル系として、その行動性向を解析するとともに、精神神経疾患様の行動異常については、これを改善し得る薬物の探索を進めた。その結果、特に社会的文脈において、両マウスはそれぞれ対蹠的な行動特性を有することを明らかにし、さらに、こうした行動異常を改善し得る薬物を見出すことに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

各種精神神経疾患に通底する分子病態である興奮性/抑制性入力バランス偏移がどのような認知行動異常をもたらしうるかを明らかにした。さらに、当該マウスモデルを用いてこうした異常を速やかに改善し得る薬物を探索し、候補となり得る薬物を得た。これにより、高次脳機能統御における興奮性/抑制性入力バランス制御の重要性をあらためて示すとともに、当該マウスモデルに類似した分子病態により引き起こされている精神神経疾患について、その治療方策の検討に資する知見を提供した。

報告書

(6件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (41件)

すべて 2023 2022 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (10件) 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 5件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] The University of British Columbia/York University(カナダ)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Weill Cornell Medicine(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] The University of British Columbia/York University(カナダ)

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Weill Cornell Medicine(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [国際共同研究] The University of British Columbia/York University(カナダ)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Weill Cornell Medicine(米国)

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [国際共同研究] The University of British Columbia/Dalhousie University(カナダ)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Weill Cornell Medicine(米国)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] The University of British Columbia(カナダ)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Axonal transport of Frizzled5 by Alcadein α-containing vesicles is associated with kinesin-12023

    • 著者名/発表者名
      Shiraki Yuzuha、Mitsuma Monet、Takada Ritsuko、Hata Saori、Kitamura Akira、Takada Shinji、Kinjo Masataka、Taru Hidenori、M?ller Ulrike C.、Yamamoto Tohru、Sobu Yuriko、Suzuki Toshiharu
    • 雑誌名

      Molecular Biology of the Cell

      巻: 34 号: 11

    • DOI

      10.1091/mbc.e22-10-0495

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Early postnatal development of the MDGA2+/- mouse model of synaptic dysfunction2023

    • 著者名/発表者名
      Fertan Emre、Wong Aimee A.、Montbrun Thalia S. Garvock-de、Purdon Michaela K.、Roddick Kyle M.、Yamamoto Tohru、Brown Richard E.
    • 雑誌名

      Behavioural Brain Research

      巻: 452 ページ: 114590-114590

    • DOI

      10.1016/j.bbr.2023.114590

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Brain <scp>p3‐Alcβ</scp> peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide2023

    • 著者名/発表者名
      Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S, Kasuga K, Kimura A, Moteki K, Abe R, Adachi S, Kinoshita S, Yoshizawa-Kumagaye K, Nishio H, Saito T, Saido TC, Yamamoto T, Nishimura M, Taru H, Sobu Y, Ohba H, Nishiyama S, Harada N, Ikeuchi T, Tsukada H, Ouchi Y, Suzuki T
    • 雑誌名

      EMBO Molecular Medicine

      巻: - 号: 5 ページ: 1-15

    • DOI

      10.15252/emmm.202217052

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Formation of N-acyl-phosphatidylethanolamines by cytosolic phospholipase A 2 ε in an ex vivo murine model of brain ischemia.2022

    • 著者名/発表者名
      Rahman SMK, Hussain Z, Morito K, Takahashi N, Sikder MM, Tanaka T, Ohta KI, Ueno M, Takahashi H, Yamamoto T, Murakami M, Uyama T, Ueda N.
    • 雑誌名

      Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipds

      巻: 1867 号: 12 ページ: 159222-159222

    • DOI

      10.1016/j.bbalip.2022.159222

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Ras-like Gem GTPase induced by Npas4 promotes activity-dependent neuronal tolerance for ischemic stroke2021

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Hiroo、Asahina Ryo、Fujioka Masayuki、Matsui Takeshi K.、Kato Shigeki、Mori Eiichiro、Hioki Hiroyuki、Yamamoto Tohru、Kobayashi Kazuto、Tsuboi Akio
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 118 号: 32 ページ: 66-72

    • DOI

      10.1073/pnas.2018850118

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ascending spinal tract formation in chick embryo originating from different spinal regions2021

    • 著者名/発表者名
      Kokudo Y、Arakawa T、Takahashi H、Kobara H、Kamada M、Deguchi Ki、Touge T、Masaki T、Yamamoto T
    • 雑誌名

      Brain Research

      巻: 1768 ページ: 147595-147595

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2021.147595

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Amyloidogenic processing of amyloid β protein precursor (APP) is enhanced in the brains of alcadein α-deficient mice2020

    • 著者名/発表者名
      Gotoh N、Saito Yi、Hata S、Saito H、Ojima D、Murayama Ci、Shigeta M、Abe T、Konno D、Matsuzaki F、Suzuki T、Yamamoto T
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 295 号: 28 ページ: 9650-9662

    • DOI

      10.1074/jbc.ra119.012386

    • NAID

      120007116485

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Visually cued fear conditioning test for memory impairment related to cortical function2020

    • 著者名/発表者名
      Kuboyama K、Shirakawa Y、Kawada K、Fujii N、Ojima D、Kishimoto Y、Yamamoto T、Yamada MK.
    • 雑誌名

      Neuropsychopharmacology Reports

      巻: 40 号: 4 ページ: 371

    • DOI

      10.1002/npr2.12146

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MDGA1-deficiency attenuates prepulse inhibition with alterations of dopamine and serotonin metabolism: An ex vivo HPLC-ECD analysis2020

    • 著者名/発表者名
      Hossain MR, Jamal M, Tanoue Y, Ojima D, Takahashi H, Kubota T, Ansary TM, Ito A, Tanaka N, Kinoshita H, Kishimoto Y, Yamamoto T.
    • 雑誌名

      Neurosci. Lett.

      巻: 716 ページ: 134677-134677

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2019.134677

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Retinal ganglion cell loss in kinesin-1 cargo Alcadein α deficient mice.2020

    • 著者名/発表者名
      Nakano Y, Hirooka K, Chiba Y, Ueno M, Ojima D, Hossain MR, Takahashi H, Yamamoto T, Kiuchi Y.
    • 雑誌名

      Cell Death Dis.

      巻: 11 号: 3 ページ: 166-166

    • DOI

      10.1038/s41419-020-2363-x

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Decrease in p3‐Alcβ37 and p3‐Alcβ40, products of Alcadein β generated by γ‐secretase cleavages, in aged monkeys and patients with Alzheimer's disease2019

    • 著者名/発表者名
      Hata S、Omori C、Kimura A、Saito H、Kimura N、Gupta V、Pedrini S、Hone E、Chatterjee P、Taddei K、Kasuga K、Ikeuchi T、Waragai M、Nishimura M、Hu A、Nakaya T、Meijer L、Maeda M、Yamamoto T、Masters CL、Rowe CC、Ames D、Yamamoto K、Martins RN、Gandy S、Suzuki T
    • 雑誌名

      Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions

      巻: 5 号: 1 ページ: 740-750

    • DOI

      10.1016/j.trci.2019.09.015

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 脳梗塞に対する時間依存的神経保護メカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      高橋 弘雄、尾嶋 大喜、多田 篤史、坪井 昭夫、山本 融
    • 学会等名
      第46回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGA1/2の欠失がもたらす対蹠的な興奮/抑制バランス偏移と行動異常は成年期の薬剤投与で回復する2023

    • 著者名/発表者名
      山本 融、尾嶋 大喜、多田 篤史、窪田 剛志、髙橋 弘雄、冨永 貴志、岸本 泰司
    • 学会等名
      第46回分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGA1/2の欠失による対蹠的なE/Iバランス・行動異常と、これを抑止する薬剤の探索2023

    • 著者名/発表者名
      山本 融、尾嶋 大喜、多田 篤史、窪田 剛志、髙橋 弘雄、冨永 貴志、岸本 泰司
    • 学会等名
      日本薬学会 第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 脳梗塞に対する時間依存的神経保護メカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      高橋 弘雄、尾嶋 大喜、多田 篤史、坪井 昭夫、山本 融
    • 学会等名
      日本薬学会 第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGA1/2の欠失は対蹠的な興奮/抑制バランス偏移と行動異常を引き起こすが、成年期の薬剤投与により回復できる2022

    • 著者名/発表者名
      山本 融、尾嶋 大喜、多田 篤史、窪田 剛志、髙橋 弘雄、冨永 貴志、岸本 泰司
    • 学会等名
      第45回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 脳虚血に対する時間依存的な神経保護メカニズム2022

    • 著者名/発表者名
      高橋 弘雄、尾嶋 大喜、坪井 昭夫、山本 融
    • 学会等名
      第45回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] パーキンソン病の新規バイオマーカーとしての血中p3-Alcadeinαに関する検討2021

    • 著者名/発表者名
      國土曜平, 高田忠幸, 高橋弘雄, 羽田沙緒里, 鎌田正紀, 出口一志, 峠哲男, 正木勉, 鈴木利治, 山本融
    • 学会等名
      第62回日本神経学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 転写因子Npas4による低分子量Gタンパク質Gemの発現誘導は神経活動依存的な虚血耐性を引き起こす2021

    • 著者名/発表者名
      高橋 弘雄, 松井 健, 森 英一朗, 山本 融, 坪井 昭夫
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 抑制性シナプス抑制因子MDGA1のヘミ欠損は海馬LTPの低下と学習・記憶異常を引き起こすが、サイクロセリンの急性投与により回復する2021

    • 著者名/発表者名
      山本 融, 尾嶋 大喜, 多田 篤史, 田之上 優, 黒川 直弘, 窪田 剛志, 高橋 弘雄,岸本 泰司, 冨永 貴志
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] MDGA1ノックアウトマウスの社会性行動に対するD-サイクロセリンの効果2021

    • 著者名/発表者名
      松崎 真也、萩 かれん、中澤 鈴菜、尾嶋 大喜、山本 融、窪田 剛志、岸本 泰司
    • 学会等名
      日本薬学会第141年会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 転写因子Npas4による低分子量Gタンパク質Gemの発現誘導は神経活動依存的な虚血耐性を引き起こす2020

    • 著者名/発表者名
      高橋 弘雄、松井 健、森 英一朗、山本 融、坪井 昭夫
    • 学会等名
      第43回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] マウスプラセボ鎮痛条件づけを用いたプラセボ応答の分子基盤の探索2020

    • 著者名/発表者名
      岸本 泰司, 中村 裕子, 新開 崇広, 青野 仁美, 藤原 友佳, 大畑 南美, 松崎 真也, 山本 融
    • 学会等名
      第43回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] MDGA1の欠失による抑制性シナプスの過剰形成は統合失調症様の認知・行動異常をもたらす2020

    • 著者名/発表者名
      山本 融, 尾嶋 大喜, 多田 篤史, 田之上 優, 黒川 直弘, 津島 希海, Md. Razib Hossain, 窪田 剛志, 高橋 弘雄, 岸本 泰司
    • 学会等名
      第43回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGA1の欠失による精神神経疾患様行動異常と、これを抑止する薬剤の探索2020

    • 著者名/発表者名
      多田 篤史, 田之上 優,黒川 直弘,窪田 剛志,津島 希海,尾嶋 大喜,Razib Hossain,高橋 弘雄, 岸本 泰司, 山本 融
    • 学会等名
      日本薬学会第140年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Enhanced β- and β’-cleavages of APP in Alcadein α knockout mouse brain.2019

    • 著者名/発表者名
      Toshiharu Suzuki, Naoya Goto, Haruka Saito, Saori Hata, Tohru Yamamoto
    • 学会等名
      Alzheimer's Association International Conference 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGAファミリー分子群の欠失が引き起こすE/Iバランス偏移がもたらす認知・行動異常2019

    • 著者名/発表者名
      山本 融,尾嶋 大喜,Razib Hossain,多田 篤史, 黒川 直弘, 長澤 研, 琢磨 和晃, 中井 雄規,高橋 弘雄, 冨永 貴志,岸本 泰司
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 神経活動依存的な転写因子Npas4は脳梗塞に伴う細胞死を抑制する2019

    • 著者名/発表者名
      高橋 弘雄,朝比奈 諒,山本 融,坪井 昭夫
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] キネシン-1によるFrizzledの軸索輸送が神経終末のWntシグナルを制御する2019

    • 著者名/発表者名
      満間 百音、白木 柚葉、齊藤 遥、高田 律子、山本 融、高田 慎治、羽田 沙緒里、鈴木 利治
    • 学会等名
      第92回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Alcadein α欠損マウスにおけるAPPのアミロイド生成的代謝の促進機構2019

    • 著者名/発表者名
      鈴木 利治、後藤 直也、林 理沙、羽田 沙緒里、山本 融
    • 学会等名
      第38回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 「過猶不及」- シナプスが作られ過ぎないようにする仕組み -

    • URL

      http://model.umin.jp/thesis/pathologic/yamamoto.html

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2025-01-30  

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